Макролиды, линкосамиды и стрептограмины (MLS-антибиотики) представляют собой химически неродственные антибиотики, обладающие сходным механизмом действия и антимикробной активностью с подобным профилем резистентности. Они обратимо связываются с рибосомной субъединицей 50S, блокируя транслокацию. MLS-антибиотики принято рассматривать как бактериостатические антибиотики, они бактерицидны против специфических изолятов. Основной механизм приобретенной резистентности состоит в специфической мутации рибосомной РНК субъединицы 50S. Резистентность к одному из членов класса MLS не обязательно сопровождается резистентностью к другим.
Макролиды имеют макроциклическое лактоновое кольцо. Прототипом макролида служит эритромицин, представленный различными солями. В последние годы в США введены в клиническую практику новые макролиды, в том числе кларитромицин, азитромицин и диритромицин. В Европе и Азии доступны другие макролиды. Их обычно принимают перорально, хотя существуют лекарственные формы эритромицина и азитромицина, предназначенные для в/в введения, а для лечения аспе vulgaris используют лосьон с эритромицином. Макролиды метаболизируются в печени и не проникают в СМЖ в количествах, достаточных для создания терапевтических концентраций.
Эритромицин активен против стрептококков, стафилококков, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Legionella и Chlamydia. Эритромицин и диритромицин обладают ограниченной активностью против Н. influenzae, однако кларитромицин и азитромицин значительно эффективнее против этого микроорганизма. Макролиды не действуют на Enterobacteriaceae, P. aeruginosa или Mycoplasma hominis.
Макролиды используют прежде всего для лечения инфекций дыхательных путей. Кроме того, макролиды можно применять вместо пенициллина при стрептококковом фарингите, особенно у пациентов с аллергией к пенициллину.
Макролиды являются лекарствами выбора в терапии пневмонии, т.к. они активны против пневмококков, С. pneumoniae, M. pneumoniae и Legionella. В случаях, когда инфекция может быть вызвана Haemophilus influenzae, предпочтительнее применять кларитромицин или азитромицин.
Эритромицин — лекарство выбора для лечения коклюша, болезни легионеров, инфекции, вызываемой Chlamydia trachomatis (во время беременности, когда тетрациклины противопоказаны), и так же эффективно, как и пенициллин, устраняет состояние носительства при дифтерии. Эритромицин с таким же успехом, как и тетрациклин, используют при лечении инфекций, вызываемых М. pneumoniae, применяют при энтерите, возбудителем которого является С. jejuni, и может быть использован вместо бета-лактамов при умеренно выраженных инфекциях кожи и мягких тканей (S. pyogenes и S. aureus).
Кларитромицин и азитромицин
Кларитромицин и азитромицин более активны против некоторых патогенов, чем эритромицин. Кларитромицин и азитромицин (но не диритро-мицин) активнее эритромицина по отношению к Н. influenzae и больше подходят как средство эмпирической терапии инфекций дыхательных путей, если возможным патогеном является Н. influenzae.
И кларитромицин, и азитромицин активны против комплекса Mycobacterium avium — важного патогена у больных СПИДом. Кларитромицин полезен для борьбы с большинством других, нетуберкулезных микобактерий. Он также очень активен против Helicobacter pylori и является компонентом комплекса препаратов, обычно применяемых для политерапии язвы двенадцатиперстной кишки, вызываемой Н. pylori. Азитромицин действует на Chlamydia trachomatis и является единственным лекарственным препаратом, с помощью которого можно излечить вызываемый этим патогеном уретрит и цервицит при однократном применении.
Кларитромицин является полусинтетическим 14-членным макролидом, производным эритромицина А. Разработан фармацевтической компанией Taisho (Япония) в 1991 году. Представляет собой 6-0-метилэритромицин (рис. 15). Наличие метоксигруппы в позиции 6 лактонного кольца придает ему повышенную кислотостабильность и улучшенные, по сравнению с эритромицином, антибактериальные и фармакокинетические свойства. Устойчивость кларитромицина к гидролизующему действию соляной кислоты в 100 раз выше, чем у эритромицина, однако максимальный антибактериальный эффект препарат проявляет в щелочной среде.
Рис. 15. Химическая структура кларитромицина
Важной особенностью кларитромицина является образование в организме активного метаболита – 14-гидрокси-кларитромицина, – который также обладает антибактериальной активностью (табл. 29). На большинство микроорганизмов метаболит действует примерно в 2 раза слабее, но против H.influenzae он более активен, чем кларитромицин, как in vitro, так и in vivo [307,308]. В отношении многих возбудителей антибиотик и метаболит проявляют аддитивный эффект, а на такие патогены, как H.influenzae, M.catarrhalis, Legionella spp., некоторые стрептококки и стафилококки, действуют синергидно.
Таблица 29. Сравнительная активность кларитромицина и его метаболита.
По F. Fraschini и соавт. (1993) [309]; D.J. Hardy (1993) [310]
| Микроорганизмы | MПK90 (мг/л) | |
|---|---|---|
| кларитромицин | 14-гидрокси-кларитромицин | |
| Грамположительные | ||
| Corynebacterium spp. | 4 | 8 |
| L.monocytogenes | 0,25 | 0,5 |
| S.pyogenes | 0,015 | 0,03 |
| S.agalactiae | 52 | > 128 |
| Грамотрицательные | ||
| B.pertussis | 0,03 | 0,06 |
| M.catarrhalis | 0,06 | 0,06 |
| H.pylori | 0,03 | 0,06 |
| H.influenzae | 8 | 4 |
| Legionella spp. | b -лактамы) оказывает действие только на внеклеточно локализующуюся микрофлору [313]. | |
Кларитромицину свойственен эффект инокулюма, то есть ослабление антибактериального действия при высокой степени микробной обсемененности. Это показано, в частности, на примере таких патогенов, как S.pyogenes и S.aureus [314].
Спектр активности
По спектру антибактериальной активности кларитромицин в целом близок к эритромицину, но имеет некоторые отличия (табл. 30).
Таблица 30. Сравнительная активность кларитромицина и эритромицина.
По A. Bauernfeind (1993) [26], G. Gialdroni Grassi, C. Grassi (1995) [36]
| Микроорганизм | Антибиотик | МПК, мг/л | ||
|---|---|---|---|---|
| диапазон | 50% | 90% | ||
| S.aureus | Кларитромицин | 0,13-4 | 0,25 | 1 |
| Эритромицин | 0,13-4 | 0,25 | 1 | |
| S.pyogenes | Кларитромицин | 0,016-0,06 | 0,03 | 0,03 |
| Эритромицин | 0,03-0,06 | 0,03 | 0,06 | |
| S.agalactiae | Кларитромицин | 0,016-0,06 | 0,03 | 0,06 |
| Эритромицин | 0,03-0,06 | 0,03 | 0,06 | |
| S.pneumoniae | Кларитромицин | 0,008-0,25 | 0,03 | 0,06 |
| Эритромицин | 0,03-0,5 | 0,06 | 0,06 | |
| E.faecalis | Кларитромицин | 1- >64 | 4 | >64 |
| Эритромицин | 1- >64 | 4 | >64 | |
| M.catarrhalis | Кларитромицин | 0,03-0,013 | 0,06 | 0,13 |
| Эритромицин | 0,03-0,25 | 0,13 | 0,13 | |
| N.gonorrhoeae | Кларитромицин | 0,03-1 | 0,25 | 1 |
| Эритромицин | 0,03-0,5 | 0,06 | 0,5 | |
| B.pertussis | Кларитромицин | 0,008-0,06 | 0,008 | 0,03 |
| Эритромицин | 0,008-0,06 | 0,008 | 0,03 | |
| H.influenzae | Кларитромицин | 1-8 | 4 | 8 |
| Эритромицин | 0,5-4 | 2 | 4 | |
| L.pneumophila | Кларитромицин | 0,12-0,25 | ||
| Эритромицин | 0,25-2 | |||
| M.pneumoniae | Кларитромицин | a 1-кислому гликопротеину [46,329]. При повышении концентрации антибиотика в плазме выше 1 мг/л процент его несвязанной фракции увеличивается, что свидетельствует о насыщении белкового депо и возрастании тканевой биодоступности. |
Распределение. Обладая высокой липофильностью, кларитромицин хорошо распределяется в организме, создавая высокие уровни во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Объем распределения варьирует от 191 до 306 л [330].
В наибольших концентрациях кларитромицин накапливается в различных тканях и секретах респираторного тракта (табл. 31). Его концентрации в бронхиальном секрете в 3,1 раза, в экссудате среднего уха – в 8,82 раза, в легочной ткани – в 28,7 раза, в миндалинах – в 331 раз и в слизистой носа – в 27,5 раза превышают плазменные. Концентрации препарата в слюне и мокроте примерно соответствуют уровню в плазме. Концентрации 14-гидрокси-кларитромицина в перечисленных структурах примерно в 2 раза ниже самого антибиотика. Существенно, что высокие концентрации и кларитромицина, и его метаболита, которые превышают МПК для основных респираторных патогенов, сохраняются в респираторном тракте более длительно, чем в плазме.
Таблица 31. Концентрации кларитромицина и его активного метаболита в различных тканях и секретах.
Сводные данные H.D. Langtry, R.N. Brogden (1997) [334]
| Ткань/секрет | Исследуемая группа | Дозировка, мг | Т, час | Спл, мг/л | Стк, мг/л | Отношение Стк/Спл | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| КЛАР | 14-ОН | КЛАР | 14-ОН | КЛАР | 14-ОН | ||||
| Слюна | Добровольцы | 500 (1 доза) |
2 12 |
4,04 0,95 |
2,72 0,73 |
0,67 0,77 |
|||
| Операции на ротовой полости | 250 х 2 р.д. (3 дня) |
2 12 |
1,68 0,2 |
2,22 0,29 |
1,32 1,45 |
||||
| Мокрота | Бронхоэктазы | 250 (1 доза) |
4 8 |
0,75 0,54 |
0,28 0,23 |
0,43 0,44 |
0,24 0,26 |
0,57 0,81 |
0,85 1,13 |
| 500 (1 доза) |
4 8 |
2,12 1,31 |
0,57 0,14 |
1,49 0,91 |
0,43 0,33 |
0,71 0,69 |
0,75 0,73 |
||
| Легочная ткань | Резекция легкого | 500 х 2 р.д. (3 дня) |
4 12 |
1,75 0,2 |
0,8 0,23 |
13,5 2,8 |
7,2 2,08 |
7,7 14,0 |
9,0 9,0 |
| 500 х 2 р.д. (5 доз) |
4 | 1,89 | 0,8 | 54,32 | 5,12 | 28,7 | 6,4 | ||
| Биопсия легкого | 500 х 2 р.д. (7 доз) |
4,25 | 3,96 | 0,68 | 16,76 | 2,66 | 4,23 | 3,91 | |
| Жидкость, выстилающая альвеолы | Бронхоскопия | 500 х 2 р.д. (7 доз) |
4,25 | 3,96 | 0,68 | 20,46 | 1,9 | 5,17 | 2,79 |
| Некурящие добровольцы | 500 х 2 р.д. (9 доз) |
4 12 |
3,29 0,91 |
1,43 0,64 |
34,02 23,01 |
11 28 |
|||
| Добровольцы | 500 (1 доза) |
6 12 |
1,0 0,25 |
0,6 0,44 |
39,6 |
39,6 |
|||
| Добровольцы | 500 х 2 р.д. (5 доз) |
4 12 |
2,2 0,8 |
1,2 0,4 |
29,3 48,6 |
1,3 1,2 |
13,3 61 |
1,1 3 |
|
| Альвеолярные макрофаги | Бронхоскопия | 500 х 2 р.д. (7 доз) |
4,25 | 3,96 | 0,68 | 372,7 | 38,61 | 94,1 | 56,8 |
| Некурящие добровольцы | 500 х 2 р.д. (9 доз) |
4 12 |
3,29 0,91 |
1,43 0,64 |
1996 531 |
317 124 |
543 1041 |
222 594 |
|
| Добровольцы | 500 (1 доза) |
6 12 |
1,0 0,25 |
0,6 0,44 |
181 80,1 |
40,3 32,8 |
181 3204 |
67,2 74,5 |
|
| Добровольцы | 500 х 2 р.д. (5 доз) |
4 12 |
2,2 0,8 |
1,2 0,4 |
505,8 236,5 |
46,4 13,6 |
230 296 |
39 34 |
|
| Бронхиальный секрет | Обострение хронического бронхита | 250 х 2 р.д. (3 дня) |
2 12 |
2,58 0,36 |
1,19 0,18 |
2,66 1,1 |
1,34 0,45 |
1,03 3,1 |
1,13 2,5 |
| Миндалины | Тонзиллэктомия | 250 х 2 р.д. (3 дня) |
2 12 |
1,22 0,0064 |
0,58 0,32 |
2,94 2,12 |
1,7 1,2 |
2,41 331 |
2,9 375 |
| Слизистая носа | Ринопластика | 250 х 2 р.д. (3 дня) |
2 12 |
1,08 0,08 |
0,48 0,96 |
3,42 2,2 |
2,04 1,54 |
3,16 27,5 |
4,25 16 |
| Экссудат среднего уха | Острый средний отит | 7,5 мг/кг х 2 р.д. (6 доз) |
2 12 |
2,93 0,68 |
1,34 0,85 |
3,02 7,38 |
2,52 3,77 |
0,77 8,82 |
0,69 3,78 |
Спл – концентрация в плазме;
Стк – концентрация в ткани или секрете
КЛАР – кларитромицин;
14-ОН – 14-гидрокси-кларитромицин
р.д. – раз в день
Кларитромицин хорошо проникает в ткань предстательной железы и создает в ней концентрации, достаточные для лечения хронического простатита, вызванного хламидиями или уреаплазмами [331].
У детей со средним отитом высокие уровни кларитромицина и его активного метаболита зарегистрированы в экссудате среднего уха [332, 333]. Эти концентрации превышают МПК обоих соединений для основых возбудителей данной инфекции, включая многие штаммы Н.influenzae.
Проникая во многие органы и ткани, кларитромицин, как и другие макролиды, создает высокие концентрации внутри клеток, что является основой для подавления таких внутриклеточно пролиферирующих возбудителей, как хламидии, легионеллы и токсоплазмы. Накапливаясь в иммунокомпетентных клетках, антибиотик, как уже отмечалось выше, усиливает их фагоцитарную функцию.
Подтверждением внутриклеточной аккумуляции кларитромицина являются его высокие уровни в жидкости, выстилающей альвеолы (соотношение с концентрацией в плазме составляет 5,2 : 1), альвеолярных макрофагах (соотношение – 94 : 1), нейтрофилах (20-38 : 1) и мононуклеарных клетках (16-24 : 1) [335]. По величине равновесной концентрации, достигаемой в жидкости, выстилающей альвеолы, и альвеолярных макрофагах, кларитромицин имеет превосходство не только перед эритромицином, но и перед азитромицином [336,337].
Кларитромицин и его активный метаболит экскретируются в грудное молоко, где их концентрации составляют соответственно 25 и 75% от уровней в плазме [338].
Как и другие макролиды, кларитромицин плохо проходит через гемато-энцефалический барьер.
Метаболизм. Кларитромицин приблизительно на 78% метаболизируется в печени путем окислительного N-деметилирования и гидроксилирования при участии системы цитохрома Р450. При использовании высоких доз возможно насыщение ферментных систем и уменьшение степени метаболизма, что сопровождается повышением биодоступности антибиотика. Так, при увеличении пероральной разовой дозы с 250 до 1200 мг площадь под фармакокинетической кривой возрастает в 13 раз [339]. Как отмечалось выше, главным метаболитом (20%) является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин. Он частично образуется уже в процессе пресистемной биотрансформации кларитромицина, поэтому при пероральном приеме антибиотика концентрации 14-гидроксикларитромицина в плазме выше, чем при внутривенном введении [340].
Экскреция. Кларитромицин выделяется из организма двумя путями: через почки и через билиарную систему. В целом функция почек имеет более важное значение для элиминации кларитромицина, поскольку он выделяется с мочой в сочетании со своим активным метаболитом. При приеме кларитромицина внутрь в дозе 250 мг каждые 12 часов около 20% его выделяется с мочой в неизмененном виде и 10-15% – в виде активного метаболита, при приеме в дозе 500 мг через аналогичные интервалы доля неизмененного антибиотика в моче составляет 30% при сохранении того же количества метаболита (10-15%). При дальнейшем увеличении дозы количество препарата, выделяющегося с мочой в неизмененном виде, возрастает еще в большей степени – до 53%. Экскреция со стулом составляет 40% [41].
Период полувыведения кларитромицина зависит от дозы: при приеме в дозе 500 мг/день он составляет 3-4 часа, а в дозе 1000 мг/день – 5-7 часов. При выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина 7
> 7
47
91
91
ФМП
250 мг х 3 р.д.
10
175
97
87
ФМП
250 мг х 4 р.д.
10-14
58
100
97
эритромицин
500 мг х 2 р.д.
115
94
92
ФМП – феноксиметилпенициллин
р.д. – раз в день
ДС – двойное слепое; ПС – слепое; ОР – открытое рандомизированное
В двух двойных слепых исследованиях кларитромицина, назначаемый в дозе 250 мг два раза в день в течении 10 дней, не уступая феноксиметилпенициллину по клинической эффективности (97%), превосходил его по степени бактериологической эрадикации (95 и 94% против 87% и 88% соответственно) [356].
Синусит
При остром синусите положительный эффект кларитромицина был отмечен у 84-95% больных, а бактериологическая эрадикация составила при этом 89-92% (табл. 33). По клинической эффективности, которая подтверждается рентгенологическими данными, кларитромицин практически не отличается от ампициллина, ко-амоксиклава и цефаклора. Среди выделенных патогенов преобладали H.influenzae, S.pneumoniae, S.aureus и M.catarrhalis.
Таблица 33. Эффективность кларитромицина при остром синусите
| Сравнение препаратов | Дозы | Длитель- ность лечения, дни |
Дизайн исследо- вания |
Число больных | Клини- ческая эффек- тивность, % |
Бакте- риологи- ческая эради- кация, % |
Литературный источник |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| КЛАР/ АМОКС |
500 мг х 2 р.д. 500 мг х 4 р.д. |
7-14 7-14 |
ПС | 55 61 |
85 80 |
НД НД |
Dubois, Saint-Pierre (1991) [357] |
| КЛАР/ АМОКС |
500 мг х 2 р.д. 500 мг х 3 р.д. |
9-11 9-11 |
ПС | 32 35 |
91 91 |
89 92 |
Karma и соавт. (1991) [358] |
| КЛАР/ АМОКС |
250 мг х 2 р.д. 500 мг х 2 р.д. |
b -лактамам (ампициллину, амоксициллину, цефаклору, цефуроксим аксетилу, цефподоксим проксетилу) и другим макролидам (джосамицину, азитромицину, диритромицину) (табл. 34). Эрадикация возбудителя при этом отмечается у 75-95% больных. |
Таблица 34. Эффективность кларитромицина при обострении хронического бронхита
Эритромицин против кларитромицина
Антибиотики – очень мощные и мощные наркотики. Если пенициллин не был изобретен, многие люди, вероятно, умерли бы из-за инфекции. Наркотики делают для нас замечательные вещи. Если они злоупотребляют, они также могут нанести ущерб нашим системам организма.
Одним из наиболее распространенных антибиотиков, назначаемых нашими врачами, являются эритромицин и кларитромицин. Хотя оба являются антибиотиками, все же лучше знать различия между обоими препаратами.
Macrolide – еще одна семейство антибиотиков, которая широко используется для инфекций. Эритромицин и кларитромицин классифицируются как макролидные антибиотики. Тем не менее, первая предоставляется тем, у кого есть аллергия на пенициллин. Оба препарата были сформулированы японской компанией.
Для структуры обоих препаратов эритромицин представляет собой чистый антибиотик, который был экстрагирован из Streptomyces erythreus. С другой стороны, кларитромицин не является чистой экстракцией указанного организма. Это полусинтетический макролид.
Для краткой истории эритромицин был впервые обнаружен в 1952 году у Streptomyces erythreus. Clarithromycin был разработан Taisho Pharmaceuticals в Японии в 1970-х годах, который является полусинтетической формой эритромицина.
Эритромицин показан для инфекций, вызванных некоторыми микроорганизмами, такими как инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, коклюш, дифтерия, первичный сифилис, болезнь легионера и многое другое. С другой стороны, кларитромицин показан для умеренных и слабых инфекций, таких как фарингит, тонзиллит, пневмония, приобретенная у сообщества, и многое другое. Говорят, что кларитромицин лучше бороться с широким спектром инфекций, чем эритромицин, потому что он превосходит грамположительные бактериальные штаммы, чем эритромицин.
Говорят, что кларитромицин более переносимый, чем эритромицин. Кларитромицин также обладает меньшими побочными эффектами желудочно-кишечного тракта по сравнению с эритромицином.
1. Эритромицин был обнаружен первым, чем кларитромицин. 2. Эритромицин представляет собой чистый антибиотик, полученный из определенного микроорганизма, тогда как кларитромицин является полусинтетическим макролидным антибиотиком. 3.Clarithromycin более превосходит в борьбе с болезнями, вызванными грамположительными бактериями, чем эритромицин. 4. Кларитромицин более переносимый, чем эритромицин. 5. Кларитромицин имеет меньше побочных эффектов желудка, чем эритромицин.