Адреногенитальный синдром рекомендации

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Архив – Клинические протоколы МЗ РК – 2010 (Приказ №239)

Общая информация

Краткое описание

Протокол "Врожденные адреногенитальные расстройства"

Коды по МКБ 10: Е 25.0

Классификация

1. Дефицит 21-гидроксилазы:

– стертая (неклассическая) формы.

2. Дефицит 11 бета-гидроксилазы – гипертоническая форма.

3. Дефицит 3 бета-ол-дегидрогеназы.

4. Дефицит 17 альфа-гидроксилазы.

5. Дефицит десмолазы (липоиднная гиперплазия).

Диагностика

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез

Основные жалобы на неправильное строение наружных гениталий, быстрое физическое развитие и половое оволосенение, эрекции, грубый голос, ранее появление acnae vulgares, высокая потребность в соли, иногда – жажда. В анамнезе случаи подобного заболевания у родственников, рождение крупных детей, случаи внезапной смерти детей в первые месяцы жизни на фоне частой рвоты и срыгивания, выраженная тяжесть интеркуррентных заболеваний.

Физикальное обследование
Наружные гениталии девочки вирильны (от небольшой гипертрофии клитора до его резкой вирилизации; большие мошонкообразные половые губы, урогенитальный синус), что затрудняет определение половой принадлежности. У мальчиков увеличен половой член при нормальных или уменьшенных размерах яичек. С 2-4 лет у детей обоего пола симптомы андрогенизации: половое оволосенение, развитие скелетной мускулатуры, маскулинизация фигуры, гирсутизм, опережение физического развития. У девочек 12-16 лет отсутствие женских вторичных половых признаков.

Лабораторные исследования: биохимический анализ крови – гиперкалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия (при сольтеряющей форме заболевания).

Инструментальные исследования: УЗИ, КТ надпочечников, рентгенография лучезапястных суставов.

Показания для консультаций специалистов: ЛОР, стоматолог – для санации инфекции носоглотки и полости рта, гинеколог – для оценки степени вирилизации, онколог – при подозрении на опухоль надпочечников.

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

До плановой госпитализации: ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови.

Основные диагностические мероприятия:

1. Общий анализ крови (6 параметров).

2. Общий анализ мочи.

3. Биохимический анализ (калий, хлор, натрий).

4. УЗИ надпочечников.

5. Глюкоза крови натощак.

Дополнительные диагностические мероприятия:

1. Рентгенография лучезапястных суставов.

2. Экскреция 17-КС в суточной моче.

3. Большая дексаметазоновая проба.

4. УЗИ органов малого таза (для девочек) и яичек (для мальчиков).

Дифференциальный диагноз

У детей первого года жизни дифференциальный диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников проводится с различными формами ложного мужского гермафродитизма и истинным гермафродитизмом. У детей старшего возраста при имеющихся симптомах общей андрогенизации врожденную дисфункцию коры надпочечников необходимо дифференцировать с андрогенпродуцирующими опухолями надпочечников (у детей обоего пола), яичников (у девочек) и яичек (у мальчиков). Стертую форму у девочек пубертатного возраста следует дифференцировать с синдромом поликистозных яичников.

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Тактика лечения

Цели лечения:

– нормализация секреции кортикостероидов;

– борьба с дегидратацией при сольтеряющей форме заболевания;

– нормализация секреции андрогенов и прекращение вирилизации организма.

Немедикаментозное лечение:

– режим зависит от тяжести состояния;

– диета с дополнительным присаливанием пищи и ограничением продуктов с повышенным содержанием калия;

Медикаментозное лечение:

1. Глюкокортикоиды: преднизолон от 2,5 – 15 мг в сутки, кортизол 20-25 мг в сутки в зависимости от возраста и степени вирилизации

2. Минералокортикоиды: кортинеф или флоринеф 0,05-0,2 мг в сутки

3. Натрия хлорид 0,9% раствор, 200,0

4. Глюкоза 5% раствор, 200,0

5. Аскорбиновая кислота, 5% раствор, амп.

Профилактические мероприятия: профилактика аддисонического криза при стрессовых ситуациях (интеркуррентные заболевания, инфекции, операции, травмы и др.).

Дальнейшее ведение: постоянная заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами (по показаниям).

Основные медикаменты:

1. Преднизолон 5 мг, тб

2. Натрия хлорид, раствор, 200 мл

3. Аскорбиновая кислота, 5% раствор, амп.

4. Глюкоза 5% раствор, 200,0 мл

Дополнительные медикаменты:

1. Гидрокортизон 500 мг, в/м

2. Флудрокортизон 0,1 мг, тб

Индикаторы эффективности лечения:

– нормализация экскреции 17-КС в суточной моче;

– физиологические темпы физического и полового развития ребенка;

– нормализация уровня электролитов крови;

– нормализация артериального давления.

Госпитализация

Показания к плановой госпитализации: отсутствие эффекта от амбулаторной терапии – оценка адекватности глюко- и минералокортикоидной терапии.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы диагностики и лечения заболеваний МЗ РК (Приказ №239 от 07.04.2010)

1. 1. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы. Под ред. И.И. Дедова, М., 1995 г., 225 С. 2. Балаболкин М.И. Эндокринология Универсум паблишинг, 1998, 582 С. 3. Дедов И.И., Марова Е.И., Вакс В.В. Надпочечниковая недостаточность (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие для врачей, М, 2000, 57 С. 4. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. Справочник. Под ред. Проф. Н.П. Шабалова, М. МЕД-пресс-информ., 2003, 544 С.

Информация

Список разработчиков:

1. Жапарханова Зауре Слямхановна, КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова, кафедра детских болезней лечебного факультета с курсом эндокринологии, доцент.

2. Есимова Несибели Кульбаевна, зав. отделением № 8 РДКБ «Аксай».

Время чтения: мин.

Адреногенитальный синдром – это патологическое состояние, которое характеризуется наследственной гиперплазией, то есть увеличением, надпочечников. Характеризуется данный процесс повышенным содержанием андрогенов и соответствующими фенотипическими признаками женского пола.

Причины данного состояния имеют наследственный характер и кроются в недостаточности фермента 21-гидроксилазы. Именно это вещество ответственно за образование кортизола.

Адреногенитальный синдром: патогенез

Вследствие того, что данный фермент в дефиците в организме, соответственно, в дефиците оказывается и уровень кортизола. По механизму обратной связи организм идентифицирует недостаточность и пытается ее возместить путем активного и усиленного синтеза адренокортикотропного гормона (АКТГ). В результате его избыточного синтеза данного гормона гипофиза усиливается секреция андрогенов с их последующим влиянием на органы-мишени, что выражается в соответствующей клинической симптоматике.

Именно поэтому из-за повышенной стимуляции АКТГ возникает гиперплазия надпочечников.

Классификация

Данное патологическое состояние классифицируется по клинической симптоматике, которая преобладает у данной женщины.

Адреногенитальный синдром: сольтеряющая форма. Данная форма патологического состояния является наиболее тяжелой и ведет в большинстве случаев к смерти пациентов. Такая патология проявляется еще в период новорожденности и проявляется профузными поносами, рвотой, вследствие огромной потери микроэлементов и ионов возникают судороги и нарушение работы всех органов и систем.

Вирильная форма, которая не характеризуется надпочечниковой недостаточностью. Однако, признаки вирилизации вследствие преобладания и избытка синтеза мужских половых стероидов могут манифестировать еще с детского возраста. Могут наблюдаться развитие женских гениталий по мужскому типу. По мере роста девочки наблюдается отложение жировой ткани по мужскому типу, оволосение на лице, спине, руках и ногах. Наблюдается чаще всего бесплодие.

Получить бесплатную консультацию врача

Постпубертатная форма. Это наиболее легкая и благоприятная форма относительно прогнозов. Она возникает после полового созревания и характеризуется нормальным развитием вторичных половых признаков. Гиперандрогения дает умеренные внешние признаки, а также идентифицируются нарушения овариально-менструального цикла, нередки случаи бесплодия.

Адреногенитальный синдром: симптомы

• При формах, которые манифестируют еще в детском возрасте, выявляется у новорожденных девочек псевдогермафродизм. Клитор имеет вытянутую форму, которая напоминает пенис. У мальчиков половой член увеличен, а мошонка сильно гиперемирована. При сольтеряющей форме патологического состояния наблюдаются понос, рвота.
• Низкий рост, широкие плечи, распределение жировой ткани по мужскому типу.
• Низкий тембр голоса.
• Оволосение по мужскому варианту с ростом волос над верхней губой, на подбородке.
• Молочные железы слабо развиты.
• Нарушения овариально-менструального цикла по типу удлиннения цикла, снижения объема менструальных выделений.
• Бесплодие – отсутствие возможности получить желанную беременность.
• Невынашивание – два и более эпизода угроз прерывания беременности, замерших беременностей, анэмбрионий.

Адреногенитальный синдром: диагностика

Заподозрить такое патологическое состояние, как адреногенитальный синдром, можно по явным клиническим признакам, характерным для него.

В случае возникновения подозрений относительно данного диагноза женщина направляется на лабораторную диагностику с целью выявления отклонений в гормональном статусе.

Применяется сдача анализов на уровни следующих гормонов:

• 17-ОН-прогестерон, который является предшественником кортизола и именно из него при помощи недостающего фермента он и синтезируется. Именно потому, что он никак не используется, его уровень является достаточно высоким. Это наиболее достоверный критерий адреногенитального синдрома.
• 17-кетостероиды. Повышение уровня данного вещества также свидетельствует о патологии надпочечников.
• Гиперпродукция гормона гипофиза АКТГ (адренокортикотропного гормона) является компенсаторным механизмом, который запускается при недостаточном количестве кортизола.
• Ультразвуковое исследование яичников, надпочечников.

Врожденный адреногенитальный синдром: лечение

Так как в основе клинических проявлений данного синдрома лежит недостаточность эндогенных глюкокортикоидное, поэтому основным направлением терапии данного состояния является их введение экзогенно, то есть извне вместе с препаратами.

• Дальнейшая терапия должна быть направлена на купирование осложнений, возникших по причине кортизоловой недостаточности.
• Бесплодие купируется путем назначения глюкокортикоидов, которые нейтрализуют избыточную продукцию андрогенов. С течением времени происходит восстановление овариально-менструального цикла. Беременность также должна вестись с гормональной поддержкой. Роды с адреногенитальном синдроме протекают без осложнений.
• Симптомы гиперандрогении, которые обладают выраженным косметическим эффектом, могут вестись при помощи применения комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенной активностью. Лечение адреногенитального синдрома (цены в Москве уточняются в конкретной клинике) проходит в зависимости от клинических симптомов и степени их выраженности.

Адреногенитальный синдром: прогноз

Прогноз у пациентов, имеющих различные формы адреногенитального синдрома, различный. При сольтеряющей форме прогноз неблагоприятный.

При остальных же формах при своевременной коррекции гормонального дисбаланса прогноз вполне благоприятный.

Адреногенитальный синдром (АГС) — симптомокомплекс, развивающийся в результате дисфункции коры надпочечников. Для этой формы патологии используют также другой термин — врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН).

Адреногенитальный синдром (АГС), или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН), представляет собой вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности и группу патологии полового развития и половой дифференцировки. Понимание основных принципов диагностики и лечения этого заболевания врачами разных специальностей является необходимым во избежание серьезных ошибок на разных этапах оказания медицинской помощи.

Различают следующие формы АГС: врожденная, пубертатная, постпубертатная.

1. Врожденная форма адреногенитального синдрома. Гиперпродукция андрогенов начинается внутриутробно с началом гормональной функции надпочечников (9–10 неделя внутриутробной жизни). В этот период жизни внутренние половые органы уже имеют четкую половую принадлежность, а наружные половые органы находятся на стадии формирования. Под влиянием избытка тестостерона происходит вирилизация наружных половых органов: половой бугорок увеличивается, превращаясь в пенисообразный клитор, сливаются лабиосакральные складки, приобретая вид мошонки, урогенитальный синус не разделяется на уретру и влагалище. Поскольку гонады имеют женское строение, а наружные — мужское, эта патология классифицируется как ложный женский гермафродитизм. Такая вирилизация приводит к неправильному определению пола при рождении ребенка. В зависимости от клинического течения врожденную форму АГС разделяют на вирильную, сольтеряющую, гипертоническую.

Чаще встречается вирильная форма. При рождении ребенка нередко ошибаются в определении пола — девочку с врожденным АГС принимают за мальчика. Отличительная особенность: хромосомный набор всегда 46ХХ, матка и яичники развиты правильно. При сольтеряющей форме АГС нарушен синтез минералокортикоидов, поэтому на первый план в клинической картине выступают проявления нарушений обмена электролитов. Гипертоническая форма АГС редко встречается и диагностируется поздно.

2. Пубертатная форма адреногенитального синдрома. При этой форме АГС избыточное образование андрогенов начинается с наступления полового созревания, что совпадет с периодом физиологической активации надпочечников, в т. н. период адренархе, по времени на 2–3 года опережающий менархе — наступление менструаций. Физиологическое увеличение секреции андрогенов в этом возрасте обеспечивает так называемый «скачок роста» и появление полового оволосения. Для девочек с данной патологией характерны: телосложение спортивного типа, гипертрихоз, менархе у большинства – с 14-16 лет, менструации носят нерегулярный характер, множественные акне, молочные железы гипопластичны.

3. Постпубертатная форма адреногенитального синдрома. Клинические проявления заболевания манифестируют в конце второго десятилетия жизни. Женщины отмечают нарушение менструального цикла. Поскольку гиперандрогения развивается поздно и носит «мягкий характер», гирсутизм выражен незначительно: скудное оволосение белой линии живота, околососковых полей, на голенях.

Этиология и патогенез. АГС – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов, участвующих в синтезе кортизола. В зависимости от фермента, в гене которого имеется дефект, на сегодняшний день известно семь нозологических вариантов АГС: липоидная гиперплазия надпочечников (дефект StAR-протеина); дефицит Р450scc (20,22-десмолазы); дефицит 3βГСД (3β-гидроксистероиддегидрогеназы); дефицит CYP17 (17α-гидроксилазы/17,20-лиазы); дефицит CYP21 (21-гидроксилазы); дефицит CYP11В1 (11β-гидроксилазы); дефицит POR (Р450 оксидоредуктазы).

До 95 % всех случаев АГС составляет дефицит 21-гидроксилазы. Другие нозологические формы АГС встречаются редко.

Дефект 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола и ответному повышению уровня секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), что в свою очередь обусловливает гиперплазию коры надпочечников. Гиперплазированные надпочечники продолжают активно секретировать стероиды, предшествующие ферментативному блоку – прогестерон и 17-гидроксипрогестерон (17ОНП), а также андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. В результате имеется дефицит глюкокортикоидов (кортизола) и минералокортикоидов (альдостерона), а также избыток андрогенов (дегидроэпиандростерона, андростендиона, тестостерона).

Дефицит глюкокортикоидов (кортизола) приводит к развитию гипогликемического синдрома. Высокий уровень АКТГ, который поднимается по механизму обратной связи в ответ на низкий уровень кортизола, проявляется наличием гиперпигментаций. Дефицит минералокортикоидов (альдостерона) проявляется синдромом потери соли, который включает срыгивания, массивные рвоты “фонтаном”, полиурию, жажду, обезвоживание и низкое артериальное давление. Избыток надпочечниковых андрогенов в эмбриональный период приводит к вирилизации наружных гениталий у плодов с кариотипом 46ХХ. После рождения избыток надпочечниковых андрогенов приводит к преждевременному половому развитию по изосексуальному типу у мальчиков и по гетеросексуальному типу у девочек. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции. У девочки увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. К 1,5–2,0 годам у детей обоего пола появляются лобковое оволосение, угревая сыпь, грубеет голос. В первые годы жизни линейный рост ускорен, однако степень костной дифференцировки опережает рост и зоны роста закрываются к 9–10 годам, что в конечном итоге приводит к низкорослости.

Диагностика. Неонатальный скрининг эффективен для диагностики классических форм дефицита 21-гидроксилазы. Процедура скрининга включает в себя забор крови у доношенных новорожденных на 4-е сутки жизни, у недоношенных на 7—10-е сутки, и определение в образцах уровня 17ОНР с помощью специальных наборов для скрининга. При положительном результате скрининга сведения передаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего проводится повторный забор крови для ретестирования.

В связи с большим количеством ложноположительных случаев было предложено проводить повторное тестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Помимо выявления дефицита 21-гидроксилазы ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН.

Использование молекулярно-генетического анализа (аллель-специфическая ПЦР) на втором этапе скрининга позволяет предсказать форму заболевания.

Диагностика дефицита 21-гидроксилазы вне процедуры скрининга: гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы является уровень 17ОНР, определенный в крови, взятой утром. Гормональным маркером дефицита минералокортикоидов при сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы является повышение активности ренина плазмы.

При классических формах ВДКН уровень 17ОНР в десятки раз превышает норму. При неклассических формах и в сомнительных случаях необходимо проведение пробы с синактеном (тетракозактид, синтетический аналог АКТГ).

При подозрении на сольтеряющий синдром показано исследование электролитов крови и определение активности ренина плазмы. Гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение активности ренина свидетельствуют в пользу дефицита минералокортикоидов.

Лечение: основой терапии при всех формах ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. Препаратом выбора для лечения детей с ВДКН является таблетированный гидрокортизон. Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления избыточной секреции АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20 мг/м2. У детей старше года суточная доза гидрокортизона в среднем должна составлять 10—15 мг/м2. Препарат дается три раза в сутки в равных дозах (в 7.00, 15.00 и 22.00). При сольтеряющей форме ВДКН необходима терапия минералокортикоидом флудрокортизоном, который назначается в дозе 0,05—0,15 мг/сут в 1—2 приема.

Ведение пациентов требует постоянного поддержания равновесия между избытком и недостатком ГК. Цель лечения — подбор минимально эффективной дозы гидрокортизона.

Феминизирующая пластика (одноэтапная или двухэтапная) проводится на первом году жизни в специализированных стационарах, имеющих опыт проведения таких операций и специализированную команду хирургов, анестезиологов и эндокринологов.

По данному заболеванию привожу в пример два клинических случая. Клинический случай №1. Г. Тула.

Е., 2009 год рождения. Выписка из медицинской карты, 7 лет 7 мес. Находилась в отделении эндокринологии в мае 2017 года.

Клинический диагноз: Основной: Е.25.0. Врожденная дисфункция коры надпочечников, (хроническая первичная надпочечниковая недостаточность + синдром гиперандрогении надпочечникового генеза), сольтеряющая форма. Урогенитальный синус V степени, надсфинкторная форма. Сопутствующие: Невротические реакции. Синдром смешанный вариант. Ангиопатия сетчатки. Хронический гастродуоденит. Диагноз ВДКН установлен на основании выявления неправильного строения наружных гениталий, повышения 17-ОП-955 при кариотипе 46XX.

Девочка от I беременности, протекавшей с угрозой прерывания в 6, 14, 35 недель, водянкой беременных на фоне ВСД по гипотоническому типу. Роды в срок самопроизвольные с весом 3700г., длиной 53см. Неправильное строение гениталий выявлено в родильном доме. Ребенок переведен в стационар для обследования: 17-ОП-955, кариотип 46XX. Установлен диагноз ВДКН, начата заместительная терапия. В РДКБ направлена в 6 месяцев для дообследования, коррекции терапии и определения последующей лечебной тактики. Состояние девочки при первой госпитализации средней тяжести: телосложение детское, кожные покровы светлые с сероватым оттенком, чистые, слегка суховаты, мраморность небольшая, пигментация не выражен, подкожно-жировой слой развит достаточно, распределен равномерно, умеренно выражена мышечная гипотония, более выраженная на нижних конечностях. Тоны сердца несколько приглушены, дыхательная аритмия. Живот мягкий, безболезненный. Наружные гениталии бисексуальные: клитор гипертрофирован до 1,5 см длиной, головка сформирована не полностью, хорошо развиты пещеристые тела, псевдомеатус открывается чуть ниже головки клитора. Физическое развитие: рост 67см, вес -9кг=25%.

Апрель 2010г.: синусоуретроскопия (РДКБ, г. Тула) : имеется урогенитальный синус. Проходимость уретры не нарушена. Влагалище впадает в синус проксимальнее тазовой диафрагмы. Слизистая влагалища не изменена. Длина влагалища около 4 см. Шейка матки в типичном месте. Сентябрь 2011г. (ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», г. Москва): выполнен первый этап феминизирующей пластики.

В дальнейшем наблюдалась регулярно, проводилась коррекция заместительной терапии, при угрозе развития криза надпочечниковой недостаточности на фоне интеркуррентных заболеваний и других стрессов мать вводила Солу-Кортеф с положительным эффектом – необходимости госпитализации не было. В 4 года впервые выявлено повышение АД, в домашних условиях АД преимущественно в пределах возрастной нормы. В течение года продолжала болеть ОРЗ 1-2 раза в месяц, на этом фоне частые эпизоды угрозы или начала криза острой надпочечниковой недостаточности, вводили Солу-Кортеф около 10 раз. Поступила повторно для контрольного обследования с целью коррекции заместительной терапии.

Состояние девочки при поступлении средней тяжести: телосложение детское, кожные покровы бледно-розовые, чистые, умеренно влажные, мраморность небольшая, легкая пигментация типичных мест, подкожно-жировой слой развит избыточно, распределен равномерно, легкая мышечная гипотония. Тоны сердца ясные, ритмичные. Дыхание везикулярное. Живот мягкий, безболезненный. Наружные гениталии феминные. Физическое развитие: рост – 120,5см, вес -35,5кг=50%, костный возраст 3-3,5 года >95%, линейный рост 3,5 см за 10 месяцев без прогрессии костного возраста. S тела = 1,04м2, доза Кортефа 26,44мг/м2.

Гормональные исследования: Апрель 2010: 17-ОП=213; ЛГ=0,3; ФСГ=1,38; Тестостерон=2,5; Эстрадиол 2%, костный возраст 1 год 9 месяцев