Метотрексат в гинекологии

Относительно недавно гинекологи начали применять Метотрексат при лечении внематочной беременности. Этот препарат решает проблему на ранних этапах без операции. Медикамент имеет много побочных эффектов, поэтому его нужно применять при лечении внематочной беременности только под контролем врача.

Когда стали выпускать Метотрексат?

Лекарство было разработано в Германии и использовалось во время химиотерапии как противоопухолевое средство. В гинекологии применяют с 1982 года. Врачи установили способность Метотрексата (methotrexate) влиять на эмбрион при эктопической беременности.

Метотрексат в виде таблеток

Первый случай терапии зафиксирован в США в начале 21 века. В России медикаментозное лечение внематочной беременности появилось недавно. Такая практика распространена только при крупных медицинских центрах.

Состав препарата

Метотрексат производится в форме таблеток и ампул для инъекций. Дозировка по 50 штук во флаконе и по 1,5 и 10 мл. Основное действующее вещество – синтетический метотрексат.

Инъекции содержат вспомогательные компоненты: дистиллированная вода, гидроксид и хлорид натрия. Состав таблеток – тальк, картофельный крахмал, сахароза, стеарат кальция. Они покрыты оболочкой из диоксида титана, воска, желатина, муки, гидрат гидроксокорбоната магния.

Когда назначают медикаментозное лечение эктопической беременности

Перед использованием препарата проводится диагностика. Медикаментозное лечение дается редко кому на ранних сроках беременности ввиду рисков возникновения сильных кровотечений при внематочном (эктопическом) зачатии. Метотрексат применяют, если УЗИ показало, что размер плодного яйца не более 3,5 см.

Лечение внематочной беременности недопустимо при любых кровотечениях и болях. Препарат нужно принимать под амбулаторным контролем врача, чтобы вовремя купировать возможные негативные проявления. Перед введением Метотрексата делают анализ крови на ХГЧ, уровень который должен быть не более 5000 мМЕ/мл.

Противопоказания

Препарат может спровоцировать негативные последствия для организма. Поэтому перед применением при внематочной беременности нужно убедиться, что противопоказаний нет. Средство не назначается пациентам со следующими заболеваниями:

• пониженный уровень лейкоцитов;
• анемия;
• печеночная/почечная недостаточность;
• язва желудка;
• пневмония;
• иммунодефицит;
• тромбоцитопения.

Медикаментозное лечение внематочной беременности не проводится при грудном вскармливании и непереносимости компонентов препарата. Также среди противопоказаний – алкоголизм.

Форма выпуска препарата

Инструкция по применению Метотрексата при внематочной беременности

Есть несколько схем приема. Все зависит от особенностей организма и выраженности симптомов внематочной беременности. Чтоб избежать последствий, перед лечением врачи делают анализы и проводят диагностику. Допустимо применение таблетированной формы препарата при внематочной беременности. Возможны две схемы.

1. Одна таблетка пять суток.
2. Повышенная дозировка двукратно за день.

После применения медикаментозного метода лечения нужно около 1-1,5 месяца отслеживать снижение уровня ХГЧ. Он будет уменьшаться намного медленнее, чем после лапароскопической операции. Иногда женщина после внематочной беременности и лечения вынуждена находиться под наблюдением врача на протяжении 4 месяцев.

Во время процедуры делают укол в плодное яйцо или используют внутривенные/внутримышечные инъекции. Манипуляции проводятся под контролем ультразвуковой диагностике. На 1 м2 нужно 50 мг Метотрексата.

Инъекция в плодное яйцо наиболее эффективна. Необходимая доза препарата попадет к области нахождения эмбриона, что уменьшит риск системного всасывания медикамента. Метод требует высокой квалификации врача и использования анестетиков.

При внематочной беременности применяется три способа введения препарата: однократный, двукратный и многоразовый. При низком уровне ХГЧ первый вариант наиболее предпочтительнее. Инструкция, как принимать Метотрексат при внематочной беременности описана ниже.

Единоразовый прием

При однократных инъекциях лечение может оказаться неэффективным, поэтому придется делать уколы снова. Такое случается, если анализ крови после процедуры показал недостаточное снижение уровня ХГЧ. Преимущества метода в том, что при соблюдении инструкции по применению этот вариант исключает серьезные побочные эффекты после процедуры.

Двухразовый прием

Дозировка лекарства такая же, как при однократном введении. Но препарат колют дважды. Промежуток между процедурами составляет 3-4 дня.

Трехразовый прием

При многократном введении препарата при внематочной беременности гинеколог прописывает курс внутримышечных инъекций. Дозировка подбирается индивидуально для каждой пациентки. На один килограмм веса нужно 1 мг медикамента.

Уколы делают внутримышечно с промежутком два дня на протяжении недели. В перерывах женщине с диагностированной внематочной беременностью аналогичным способом вводят фолиевую кислоту, которая уменьшает токсичность препарата. Трехразовое применение медикамента практикуется, если уровень ХГЧ более 5000 мМЕ/мл.

От чего зависит эффект?

Результат лечения трубной беременности выше при использовании многократной схемы введения Метотрексата. Особенно если пациентка обратилась за помощью к концу первого триместра. Одноразовое введение медикамента эффективно в 88% случаев, а многократные уколы помогают 93% пациенток.

Препарат очень медленно выводится из организма. Поэтому после успешного лечения внематочной беременности женщине необходимо на протяжении года пользоваться контрацептивами. Если спустя 2-3 месяца произойдет повторное зачатие, могут возникнуть проблемы с формированием органов и систем плода.

Побочный эффект

Изначально немецкие ученые разработали препарат для применения во время химиотерапии. Медикамент серьезный, поэтому может вызвать тяжелые побочные реакции. Лечение внематочной беременности лекарственной терапией на примере Метотрексата возможно в редких случаях, но есть опасности:

• проблемы с функциональностью тканей мозга;
• повышенная чувствительность кожи;
• гастрит, язва;
• облысение;
• стоматит;
• болезни легких;
• тошнота и рвота;
• сильные кровотечения из влагалища;
• схваткообразные боли области малого таза.

Если ввести слишком большую дозировку, медикамент может уничтожить клетки тканей костного мозга. Есть риск развития инфекций или сильных кровотечений. Самым опасным последствием лечения Метотрексатом может стать повторная внематочная беременность.

Адекватная терапия не приведет к серьезным осложнениям со здоровьем. У женщины может начаться боль в животе и диарея, которые будут мучить ее 1-2 дня. В отзывах пациентки жалуются на сухость во рту и плохое самочувствие.

Шрамы после лапароскопии

В каких странах лечением Метотрексатом преобладает над лапароскопией?

Медикаментозная терапия распространена в Европе и США. В России метод непопулярный и используется примерно в 6% случаев. Во многих клиниках по-прежнему считают, что никакие препараты, лекарства или таблетки в большинстве случаев не помогут при внематочной беременности.

В российских клиниках Метотрексат не распространен еще и из-за высокой стоимости. Лечение дорогое, поэтому его могут позволить себе далеко не все. Отзывы о лекарстве Метотрексат при внематочной (эктопической) беременности положительные, но в большинстве случае по-прежнему используется хирургическое вмешательство.

Еще одна причина непопулярности метода в России – отсутствие опыта у врачей. Процедура требует высокой квалификации и умения работать с аппаратурой. Малейший недочет снизит эффективность лечения внематочной беременности, может вызывать серьезные проблемы с маточными трубами и другими половыми органами, привести к бесплодию.

Медикаментозная терапия не востребована в нашей стране, поскольку часто патология диагностируется слишком поздно. Использование Метотрексата допустимо только на ранних сроках внематочной беременности. Поэтому со второго триместра назначается операция.

Если в Европе лекарственная терапия доступна женщинам, то в России эта процедура редкость. Медикаменты при внематочной беременности применяют только в крупных городах и научных институтах.

Об авторе: Боровикова Ольга

Лечение внематочной беременности медикаментозной терапией — сравнительно новое направление.

До этого единственным способом устранения аномалии имплантации плода считалась хирургическая операция.

Сегодня появился еще один способ, позволяющий вылечить внематочную беременность на ранних сроках.

Как появился новый метод лечения?

Изначально Метотрексат разрабатывался как противоопухолевое средство и применялся в основном при химиотерапии. Еще в далеком 1948-м году A. D. Welch и R. W. Heinle заметили, что снижение концентрации фолиевой кислоты и ее производных в питании онкологических больных приводит к уменьшению количества в крови лейкемических клеток.

Это наблюдение и стало началом разработки нового препарата, который успешно используется в онкологии уже более полувека. Способность Метотрексата влиять на течение внематочной беременности было выявлено гораздо позднее.

При лапароскопической операции у женщины 19-ти лет, ранее не рожавшей, была выявлена редкая форма эктопической беременности, интерстициальная, при которой крепление плода происходит в маточном трубном углу.

По решению медиков операция была прекращена, и пациентке назначили курс приема Метотрексата для прерывания внематочной беременности парентеральным введением. В результате была устранена патология и восстановлена проходимость обеих маточных труб.

В настоящее время опыт применения препарата насчитывает более 20-ти лет. Во всем мире метод признан эффективным и безопасным и является достойной альтернативой хирургии.

Состав препарата

Метотрексат выпускается в таблетированной форме и в виде раствора. В обоих случаях активным веществом является синтетически созданное вещество — метотрексат.

Дополнительные вещества используемые в производстве раствора: гидроксид натрия, хлорид натрия, дистиллированная вода.

В составе таблеток присутствуют: картофельный крахмал, сахароза, тальк, кросповидон, повидон, стерат кальция.

Оболочка таблетки содержит: пшеничную муку, сахарозу, желатин, магния гидроксокарбоната гидрат, повидон, диоксид титана, воск и краситель.

Принцип действия

Метотрексат является антогонистом фолиевой кислоты и ее производных, необходимых для синтеза РНК и ДНК и обеспечения роста клеток наружного слоя эмбриона, через который поступают все необходимые для жизнедеятельности вещества.

Особенно выражен эффект угнетения синтеза фермента дегидрофолат-редуктазы, преобразующей фолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, участвующую в создании ДНК и РНК. Блокирование синтеза приводит к изменению метаболизма и ослаблению продуцирования важных протеинов.

Назначение препарата происходит при подтверждении внематочной беременности, а также в зависимости от ее срока.

Показания для использования

Показаниями к применению средства становятся:

• эктопическая первичная беременность;
• персистирующая беременность с отсутствием эмбриона и наличием ворсинок хориона после искусственного трубного аборта либо органосохраняющей операции;
• интерстициальная либо цервикальная форма беременности с риском дальнейшего бесплодия;
• наличие частых операций, приводящих к образованию спаек и рубцов;
• отсутствие одной фаллопиевой трубы.

Использование Метотрексата возможно только при отсутствии кровотечения, после выявления внематочной беременности с помощью УЗИ и при размере плодного яйца не более 3,5 см.

К обязательным условиям медикаментозного лечения также относят возможность амбулаторного контроля, отсутствие болезненного синдрома в зоне малого таза, пониженный уровень ХГЧ, меньше 5000 мМЕ/мл, и прекращение кардиальной активности плода.

Неоднократные попытки систематизировать признаки, необходимые для назначения медикаментозной терапии, привели к созданию особой шкалы.

В ее основу легли такие параметры, как срок гестации, концентрация прогестерона и бета-ХГЧ, сила болезненных ощущений, интенсивность внутрибрюшного кровотечения, объем крови в фаллопиевых трубах.

При использовании данной системы, разработанной Х. Фернандезом, успешный прогноз обеспечивается при наборе 12-ти баллов и составляет 80%.

Дж. Элито создал шкалу, в основе которой лежат данные УЗИ, показатель бета-ХГЧ, размер плода и результат контрастного допплеровского сканирования. В этом случае необходимо набрать 5 баллов, чтобы обеспечить эффективность лечения Метотрексатом. Благоприятный прогноз гарантируется при этом в 97% случаев.

Преимущества консервативного лечения

Использование фармакологических препаратов обладает рядом преимуществ. Среди них можно отметить:

• Отсутствие нарушения в структуре слизистой оболочки после разрушения трофобласта, что позволяет сохранить проходимость фаллопиевых труб.
• Практика показывает, что, несмотря на вероятность развития генетической мутации при дальнейшей беременности в случае использования Метотрексата, аномального развития плода не происходило.
• Уже спустя 1-2 месяца после лечения происходит восстановление проходимости труб. По статистике это отмечается в 92-100% случаев.
• Примерно у 58-78,8% женщин, прошедших терапевтическое лечение, затем наступила нормальная маточная беременность
• Повторная эктопическая беременность после медикаментозной терапии отмечалась в 10,8-21% случаев.
• Метотрексат нередко эффективен даже при шеечной форме внематочной беременности и позволяет сохранить репродуктивную функцию, так как удается избежать иссечения матки.

Естественно, препарат не является панацеей. Необходимо учитывать противопоказания к его приему и побочные эффекты, прежде чем прибегать к терапии.

Когда противопоказан

Препарат, созданный для химиотерапии, способен вызывать достаточно сильные побочные эффекты:

• схваткообразные болезненные ощущения в зоне малого таза;
• кровянистые выделения либо влагалищное кровотечение;
• приступы тошноты, рвоты;
• головокружения;
• снижение концентрации внимания;
• высокую утомляемость;
• диспепсию;
• облысение;
• нарушение функциональности печени;
• стоматит;
• пневмонию;
• гастрит;
• снижение функциональности тканей костного мозга;
• энтерит;
• повышение чувствительности кожи.

Противопоказаниями к применению препарата служат:

• естественное вскармливание;
• Низкий уровень гемоглобина (средняя и тяжелая форма анемии);
• иммунодефицит;
• аллергия к компонентам лекарственного средства;
• лейкопения;
• заболевания легких;
• тромбоцитопения;
• острая форма язвы желудка;
• почечная либо печеночная недостаточность;
• алкоголизм.

Использование Метотрексата должно проводиться под контролем врача. Схема и дозировка препарата определяется индивидуально.

Как принимать Метотрексат при внематочной беременности

В зависимости от показаний используется различные схемы введения средства.

Так, однократное введение рекомендуется при низкой концентрации ХГЧ. Вводится препарат системно либо локально.

Локальное введение подразумевает инъекцию в плодный мешок. Манипуляция проходит под контролем УЗИ. Стандартная дозировка — 50 мг на 1 м² поверхности тела.

Однократная схема

Однократное введение позволяет избежать выраженных побочных эффектов. В случае незначительного результата, если не произошло снижение концентрации ХГЧ на 15% между 4 — 7-м днем терапии, не исключено повторное введение средства.

Двукратная схема

При двукратном приеме дозировка препарата остается такой же. Но введение Метотрексата проводят дважды — в 1-й, а также 4-й день терапии.

Многократная схема

Многократное введение — курс внутримышечных инъекции. Дозировка — 1 мг на 1 кг общей массы тела. Инъекции проводят в 1-й, 3-й, 5-й, 7-й день терапии. В остальные дни внутримышечно вводят раствор фолиевой кислоты. Многократная схема рекомендована, если показатель ХГЧ превышает 5000 мМЕ/мл.

Пероральное лечение заключается в приеме таблетки с 50 мг активного вещества на протяжении 5-ти дней. Может использоваться иная схема — однократное использование 60 мг на 1 м ² поверхности тела в 2 приема.

Снижение уровня ХГЧ при медикаментозной терапии происходит намного медленнее, чем при хирургическом вмешательстве.

Как правило, наблюдать за динамикой ХГЧ необходимо 3-7 недель, а порой, 15-16 недель. Все это время необходимо ежедневно посещать гинекологию, пока концентрация бета-ХГЧ не придет к норме.

Эффективность терапии по прерыванию внематочной беременности

В 2003-м году был выполнен сравнительный анализ лечения патологии хирургией и Метотрексатом, а также различных схем медикаментозной терапии.

Оказалось, что использование многократной схемы лечения более успешно, особенно при кардинальной активности эмбриона и поздней гестации.

Эффективность многократной терапии достигает 93%. Однократное введение препарата дает 88% положительный результат.

Эффективность использования Метотрексата привела к снижению количества оперативных вмешательств при лечении эктопической беременности в США с 40% до 33,1%. Объем медикаментозной терапии повысился с 11,1% до 35,1% на протяжении 2002 — 2007-го годов.

Почему в нашей стране Метотрексат незаслуженно обделен вниманием?

В России препарат не пользуется такой популярностью и применяется в 5-8% случаев диагностики внематочной беременности. Чаще всего это связано со значительными финансовыми затратами, которыми сопровождается медикаментозная терапия. Далеко не каждая женщина способна оплатить полный курс лечения.

Непопулярен данный метод лечения в нашей стране и потому, что большинство специалистов (врачей-гинекологов) не имеют опыта работы с данным препаратом, а брать на себя ответственность и возможные риски никто не хочет.

Но, но пожалуй, самой основной причиной, невостребованности Метотрексата в России, является поздняя диагностика внематочной беременности.

Это, конечно, говорит не в пользу нашей отечественной медицины. И причин тому множество: неопытность специалистов, старое оборудование, платные анализы (в частности, ХГЧ, который нужно сдавать в динамике, чтобы точно определить внематочную беременность).

Лечение внематочной беременности Метотрексатом проводят лишь в крупных городах, да и то в научных институтах или исследовательских центрах. Обычным докторам данная процедура не доступна. Тогда как в Европе, Метотрексат используют практически в каждой клинике.

В любом случае если женщина желает в дальнейшем выносить ребенка, необходимо позаботиться о сохранении репродуктивной функции. По статистике больше шансов на маточную беременность имеют пациентки, прошедшие терапевтическое лечение при раннем выявлении патологии.

Инъекции метотрексата — приемлемая форма лечения больных с внематочной беременностью без признаков разрыва маточных труб, гемодинамической нестабильности и гемоперитонеума. Кроме того, врач должен быть уверен, что пациентка наверняка, когда это нужно, будет посещать клинику для дальнейшего лечения.

Для минимизации риска разрыва трубы после начала медикаментозного лечения следует учитывать относительные противопоказания к лечению метотрексатом. Не все клиницисты согласны с этим, но многие из них избегают лечения метотрексатом, если размер уплотнений в области придатков более 3,5 см в месте наибольшего их расширения, при УЗИ видны сердечные сокращения у плода, содержание bХГЧ более 15 000 мМЕ/мл.

Абсолютные противопоказания к лечению метотрексатом таковы:
• признаки иммунной недостаточности;
• поражения органов, метаболизирующих метотрексат (печени и почек);
• заболевания, при которых воздействие метотрексата может привести к их обострению (например, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушения состава крови, активная фаза заболеваний легких);
• кормление грудью.

Перед лечением метотрексатом необходимо провести ряд базовых лабораторных анализов. Показаны полный анализ крови, функциональные печеночные пробы и исследование креатинина сыворотки крови. Женщинам, перенесшим заболевания легких, проводят рентгенографию грудной клетки, так как существует риск развития интерстициальной пневмонии. Медикаментозное лечение противопоказано в следующих ситуациях:
• активность аспартатаминотрансферазы выше 50 ед/л или вдвое выше нормы;
• содержание креатинина выше 115-132 мкмоль/л;
• количество лейкоцитов менее 3х109/л;
• содержание тромбоцитов менее 100х109/л.

Предпочтительный способ введения метотрексата при лечении внематочной беременности — внутримышечная инъекция. Начальные сведения о его применении внутрь свидетельствуют об успешном разрешении внематочных беременностей, но этот способ введения пока недостаточно изучен.
Два самых распространенных режима лечения метотрексатом — однократный и многократный. При многократном режиме метотрексат вводят (натриевая соль) в/м по 1 мг/кг в день на 1-й, 3-й, 5-й и 7-й день лечения.

Поскольку общая доза метотрексата относительно велика, для предотвращения токсического воздействия на клетки используют инъекции кальция фолината по 0,1 мг/кг в/м в промежуточные дни между инъекциями метотрексата (2-й, 4-й, 6-й, 8-й). Пациентки получают до четырех курсов (1 метотрексат/1 кальция фолинат), пока концентрация bХГЧ не уменьшится на 15% между двумя последовательными анализами, с промежутком между ними 2 дня. Соответственно некоторым женщинам потребуется одна или две дозы, остальные же пройдут полный курс (4 введения).

Всем пациенткам определяют концентрацию bХГЧ, пока она не достигнет в сыворотке крови неопределяемого уровня, чтобы удостовериться в излечении внематочной беременности. В некоторых случаях применяют дополнительный 4-дозовый курс через неделю, если концентрация bХГЧ повышается или не меняется при двух последовательных анализах. Однако большинство клиницистов в таком случае прибегают к хирургическому вмешательству.

Режим лечения с однократным введением метотрексата стали применять относительно недавно, пользуясь выгодой упрощенного использования и менее частой необходимости дальнейшего лечения. Пациентке делают внутримышечную инъекцию метотрексата в дозе 50 мг/м2 площади поверхности тела:
площадь поверхности тела (м2) = [масса тела (кг) х рост (см)/ 3600].

Кальция фолинат не вводят. Назвать этот метод однодозовым было бы не совсем правильно, потому что иногда неделю спустя вводят вторую дозу метотрексата, если концентрация bХГЧ не снизится на 15% в промежутке между 4-м и 7-м днем после первой инъекции.
Обнаружено, что при использовании однократного режима введения 20% женщин необходимо более одного введения для полного излечения внематочной беременности.