Содержание
Опубликовано: 02.05.2015
Ключевые слова: полиеновые антибиотики, механизм действия, пимафуцин, нистатин, микоз.
Полиеновые антибиотики являются продуктами жизнедеятельности лучистых грибов актиномицетов. Множественные двойные (диеновые) связи в структуре молекулы объясняют не только название этой группы препаратов, но и механизм их действия. Полиены практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте и при местном применении.
В общем виде механизм действия полиеновых антибиотиков выглядит следующим образом:
ненесыщенные двойные связи в молекуле антибиотика присоединяют эргостерол клеточной мембраны гриба ➞ нарушение проницаемости грибковой клетки и изменение её цитоскелета ➞ фунгицидное и/или фунгистатическое действие.
Известный представитель этой группы противогрибковых средств нистатин – продукт жизнедеятельности гриба Streptomyces noursei. Спектр действия нистатина включает преимущественно грибы рода Candida albicans. Поэтому основное показание к назначению препарата – лечения кандидомикозов различной локализации.
В связи с тем, что нистатин не всасывается из кишечника, энтерально препарат применяют для лечения и профилактики кандидомикозов желудочно-кишечного тракта. При местном применении нистатин практически не вызывает побочных эффектов. Резорбтивно препарат не назначают в связи с высокой токсичностью.
Леворин по своим основным характеристикам аналогичен нистатину, но является токсичным препаратом и в настоящее время применяется редко. Токсичность полиеновых антибиотиков обусловлена низкой избирательностью их действия. Соединения этой группы способны связываться с холестерином клеточных мембран человека, что приводит к разрушению клеток.
Современным представителем полиеновых антибиотиков является пимафуцин. Спектр его противогрибкового действия широкий и включает дрожжеподобные грибы (особенно рода кандида) и дерматофиты. Применяется пимафуцин при кандидомикозах кожи и слизистых оболочек. Эффективность препарата при кандидозе кишечника обусловлена тем, что он практически не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и действует локально. Резистентность к пимафуцину в клинической практике не встречается. Токсичность у препарата низкая.
Амфотерицин В обладает широким спектром противогрибковой активности и является одним из основных препаратов для лечения системных микозов. Препарат вводят внутривенно. После введения препарат распределяется во многие органы и ткани (печень, почки, лёгкие и т.д.), плевральную жидкость и др. Устойчивость грибов к амфотерицину развивается медленно. К сожалению, препарат обладает высокой токсичностью, которая проявляется в диспепсических явлениях, лихорадке, нефротоксичности и др. Токсичность амфотерицина усугубляет склонность препарата к кумуляции (накоплению в тканях организма). Амфотерицин назначают только в условиях стационара.
Микогептин является полеиновым антибиотиком, близким по химической структуре и противогрибковому спектру к амфотерицину В.
Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева – Барнаул : изд-во Спектр, 2014.
2. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова и др., – М.: ГЭОТАР-медиа, 2009.
Полиеновые антибиотики– антимикотики природного происхождения амфотерицин В, леворин, микогептин, нистатин. Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Они прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.
Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida. Полиены активны в отношении некоторых простейших – трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В).
Нистатин (Nystatinum) действует на патогенные грибы и особенно на дрожжеподобные грибы рода Candida, а также на аспергиллы; в отношении бактерий неактивен.
Показания к применению и дозирование. Для профилактики и лечения кандидоза слизистых оболочек (рта, влагалища и др.), кожи и внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, легких, почек и др.). С профилактической целью назначают для предупреждения развития кандидоза при длительном лечении препаратами пенициллина и антибиотиками других групп, а также ослабленным и истощенным больным. Нистатин назначают внутрь в таблетках. Взрослым дают по 500000 ЕД 3-4 раза в день (таблетки, свечи по 250000 и 500000 ЕД N 10,20;) или по 250000 ЕД 6 – 8 раз в день.
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость препарата (тошнота, понос, рвота), требующая уменьшения доз препарата.
Побочные действия. Нистатин малотоксичен, возможны тошнота, рвота, понос, повышение температуры тела, озноб и др. В подобных случаях уменьшают дозу.
Форма выпуска.Таблетки по 250000 и 500000 ЕД N.10, 20, 100; гранулы для раствора детям на прием внутрь по 100000 ЕД в упаковках; таблетки вагинальные по 100000 ЕД N.12; суппозитории вагинальные по 100000, 250000 и 500000 ЕД; мазь в тубах по 10, 15, 25 и 30 г (100000 ЕД/г)
Oбразец рецепта. Rp: Granularum Nistatini 100000 ЕД
S. По 1 упаковке внутрь 2 раза в день, растворив в воде.
Леворин (Levorinum) активен в отношении дрожжеподобных грибов и некоторых простейших. Heобладает кумулятивными свойствами, малотоксичен.
Показания к применению и дозирование. Кандидоз желудочно-кишечного тракта, поражения кожных покровов, слизистых оболочек, женских половых органов, трихомониаз половых органов; с профилактической целью при кандиданосительстве. Внутрь по 400000 – 500000 ЕД 2-3 раза в сутки в течение 10-12 дней (таблетки 500000 ЕД и др. ). Детям до 2 лет назначают из расчета 25000 ЕД/кг в сутки, от 2 до 6 лет – по 20000 ЕД/кг в сутки), после 6 лет – в разовой дозе 200000 – 250000 ЕД 3-4 раза в день.
Противопоказания.Заболевания печени, острые желудочно-кишечные заболевания, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, маточные кровотечения, аллергические реакции в анамнезе.
Побочные действия. Кашель, повышение температуры.
Форма выпуска.Таблетки по 500000 ЕД, таблетки защечные по 5 и 10 мг и 500000 ЕД, таблетки вагинальные по 5 мг (250000 ЕД); гранулы для суспензии детям на прием внутрь по 1 г (125000 ЕД) в упаковках и в банках по 16 г (2000000 ЕД); порошок для суспензии в банках по 120 г (4000000 ЕД) для приема внутрь и для раствора местного применения по 4 мг (200000 ЕД) во флаконах; мазь в тубах по 30 и 50 г (500000 ЕД/г).
Oбразец рецепта. Rp: Levorini 120,0 (4000000 ЕД)
D.S. По 15 г (500000 ЕД) 2 раза в сутки в виде суспензии.
Натамицин (Natamycinum) – макролидный антибиотик полиенового ряда. Обладает широким спектром действия. Проявляет фунгицидную активность, поскольку блокирует стеролы клеточных мембран грибов, что приводит к гибели микроорганизма. Чувствителен к грибам рода Candida. Несколько меньшую чувствительность проявляет к дерматофитам.
Показания к применению и дозирование. Грибковые заболевания кожи и слизистых оболочек, вызванные чувствительными к натамицину возбудителями, включая острый псевдомембранозный и острый атрофический кандидоз на фоне кахексии и иммунной недостаточности, а также после терапии антибиотиками, кортикостероидами и цитостатиками; кандидоз кожи и ногтей, кандидоз кишечника; вагиниты, вульвиты, вульвовагиниты, баланопоститы, дерматомикозы, отомикозы, наружные отиты. Внутрь, взрослым по 100 мг 4 раза в сутки, детям по 100 мг 2 раза в сутки (1 супп. по 100 мг).
Противопоказания.Гиперчувствительность, туберкулез кожи.
Побочные действия. Тошнота, рвота, диарея, легкое раздражение и ощущение жжения в месте применения.
Форма выпуска.Таблетки по 100 мг N.20; суппозитории вагинальные100 N.3; 2,5% суспензия для наружного применения по 20 мл во флаконах; 2% крем по 30 г в тубах.
Oбразец рецепта. Rp: Supp. cum Natamycino 0,1
S. По 1 свече во влагалище на ночь.
Амфотерицин В (Amphotericinum В) активен в отношении не только дрожжеподобных грибов, но и многих возбудителей системных микозов – гистоплазмоз, бластомикоз, криптококкоз, споротрихоз и др.
Показания к применению и дозирование. Грибковые заболевания, не поддающиеся лечению другими противогрибковыми средствами (гистоплазмоз, бластомикоз, криптококкоз, кандидосепсис и др.), а также при лейшманиозе (1,5 мг/кг в сутки). Внутривенно из расчета 250 ЕД/кг 2-3 раза в неделю (флаконы по 50000 ЕД, мазь по 15 г). Детям назначают по специальной схеме.
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость антибиотика, заболевания печени и почек, аллергические реакции в анамнезе.
Побочные действия. Снижение аппетита, повышение температуры, головная боль, тошнота, рвота, снижение артериального давления, нефротоксическое действие препарата.
Форма выпуска.Лиофилизированный порошок для инфузионного раствора по 50 и 100 мг во флаконах; 0,5% концентрат по 2, 10 и20 мл во флаконах; мазь в тубах по 15 и 30 г (30000 ЕД/г); таблетки по 0,1 г N.20; 10% суспензия для приема внутрь по 30 и 50 мл во флаконах.
Oбразец рецепта. Rp: Susp. Amfotericini В 10% – 50 ml
D.S. Для внутриполостного введения через день.
Микогептин (Mycoheptinum) активен в отношении возбудителей глубоких системных микозов: гистоплазмоз, бластомикоз, криптококкоз, споротрихоз, хромомикоз и дрожжеподобных грибов.
Показания к применению и дозирование. Препарат оказывает лечебное действие при висцеральных микозах. Назначают внутрь по 0,25 г (250000 ЕД) 2 раза в сутки в течение 10-14 дней (таблетки по 100000 ЕД N.40; 1,5% мазь 15000 ЕД).
Противопоказания. Нарушения функций почек и печени, острые заболевания желудочно-кишечного тракта негрибковой этиологии, индивидуальная непереносимость, наличии обильного раневого отделяемого.
Побочные действия. Возможны нарушения функций почек и желудочно-кишечного тракта, диспепсические расстройства, аллергические реакции.
Форма выпуска.Таблетки по 100000 ЕД N.40; 1,5% мазь (150000 ЕД).
Полиеновые антибиотики представляют группу противогрибковых средств, которые синтезируются грибками семейства стрептомицеты. Представители группы первыми применялись для лечения различных грибковых инфекций.
Первым представителем полиеновых антибиотиков, который начал использоваться для лечения грибковых инфекций, является нистатин. В 1954 году была обнаружена противогрибковая активность препарата и он начал использоваться для лечения кандидоза.
Как действуют
Полиеновые антибиотики обладают фунгистатической (подавление роста и размножения грибков) и фунгицидной (приводят к гибели микроорганизмов) активностью. Реализация механизма действия происходит за счет разрушения липидов стеролов (эргостерол) в клеточной стенке, что приводит к повышению ее проницаемости, остановке роста, размножения и гибели грибков. Эффект препаратов зависит от дозировки, по мере роста концентрации действующего соединения фунгистатическое действие переходит в фунгицидное.
Препараты, содержащие в своем составе полиены, обладают достаточно широким спектром активности. При назначении системных лекарственных форм приводят к гибели большого количества видов дрожжеподобных, диморфных, мицелиальных грибков. При местном использовании лекарств (крем, мазь) наибольшая активность регистрируется в отношении дрожжеподобных грибков рода Candida. Полиеновые антибиотики независимо от лекарственной формы приводят к гибели трихомонад (простейшие одноклеточные микроорганизмы, которые являются возбудителями некоторых половых инфекций).
Большинство представителей фармакологической группы полиеновые антибиотики плохо всасываются в кровь из просвета кишечника. Они преимущественно изготавливаются в лекарственных формах для локального применения. Единственным представителем группы, который вводится парентерально внутривенно, является амфотерицин В.
Когда применяются
Полиеновые антибиотики назначаются для этиотропной терапии грибковых инфекций, направленной на уничтожение чувствительных к ним возбудителей. Препараты для локального применения используются для лечения инфекционных процессов, вызванных дрожжеподобными грибками рода Candida и имеющих различную локализацию в организме, включая слизистую оболочку полости рта, кишечника, влагалища и вульвы у женщин, начального отдела уретры (мочеиспускательный канал) у мужчин, кожи и слизистых оболочек. Медикаменты для системного использования назначаются при тяжелом течении различных микозов, которые включают кандидоз, бластомикоз, криптококкоз, споротрихоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, мукормикоз.
Когда нельзя применять
Полиеновые антибиотики в виде локальных лекарственных форм нельзя применять при наличии индивидуальной непереносимости действующих компонентов, которая проявляется развитием аллергических реакций. Возможность применения препаратов беременным и кормящим грудью женщинам определяется лечащим врачом индивидуально.
Лекарства для системного использования не назначаются при повышенной чувствительности к действующим веществам, на фоне выраженного нарушения функционального состояния почек и печени, а также при сопутствующем сахарном диабете тип 1 или 2. Перед назначением лекарства врач обязательно убеждается в отсутствии противопоказаний.
Какие негативные реакции
На фоне применения локальной лекарственной формы полиеновые антибиотики могут приводить к местной аллергической реакции с сыпью, зудом кожи или слизистых оболочек в области нанесения препарата. На фоне использования системных лекарственных форм могут развиваться следующие побочные эффекты:
- Диспепсические расстройства, включающие тошноту, которая может сопровождаться периодической рвотой,
изменения стула с его послаблением или развитием запоров, вздутие живота (метеоризм). - Снижение уровня системного артериального давления ( артериальная гипотензия) .
- Негативное токсическое влияние на почки (нефротоксичность).
- Развитие анемии (снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов в единице объема крови).
- Повышение температуры тела с ознобом.
- Изменения функционального состояния нервной системы, вызванные токсическим воздействием и включающие парезы, судороги, тремор рук.
- Электролитные изменения плазмы крови, которые включают снижение концентрации калия (гипокалиемия) и магния (гипомагниемия).
- Негативное влияние на стенки венозных сосудов в области введения раствора препарата с развитием воспалительной реакции (флебит, тромбофлебит).
- Аллергические реакции различной степени выраженности (сыпь на коже, зуд, крапивница, ангионевротические отеки периферических мягких тканей любой локализации, анафилактический шок с развитием полиорганной недостаточности и высоким риском летального исхода).
При появлении любых негативных реакций применение противогрибковых средств группы полиеновые антибиотики следует прекратить и обратиться к медицинскому специалисту, который определит возможность и целесообразность их дальнейшего применения.
С чем взаимодействуют
Полиеновые антибиотики для локального применения, включая некоторые таблетированные лекарственные формы для лечения кандидоза слизистых оболочек полых структур пищеварительного тракта, практически не всасываются в системный кровоток, поэтому могут назначаться одновременно с лекарственными препаратами других групп.
Препараты для парентерального введения (амфотерицин В) нельзя применять совместно с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются в печени и выводятся с почками. Внутривенное введение препаратов назначается только лечащим врачом по строгим медицинским показаниям. При этом обязательно учитывается возможное применение лекарственных средств других групп.
На что обращать внимание
Перед использованием полиеновых антибиотиков для локального применения следует обращать внимание на несколько следующих особенностей:
- Действующие соединения практически не всасываются в системный кровоток.
- Некоторые препараты (Пимафуцин), которые в качестве основного действующего компонента содержат натамицин можно применять беременным и кормящим грудью женщинам.
- Существуют локальные формы препарата в виде таблеток. Они принимаются внутрь для лечения кишечного кандидоза и не всасываются в системный кровоток.
- Длительность использования полиенов определяется тяжестью течения и локализацией патологического процесса. Они обычно назначаются курсом терапии, который длится несколько недель.
- Большое количестве полиеновых антибиотиков для локального использования назначается для лечения кандидозной инфекции влагалища и вульвы у женщин. Они выпускаются в лекарственной форме вагинальные суппозитории (свечи), таблетки, крем.
- Лекарства не оказывают влияния на функциональную активность тканей центральной нервной системы, поэтому после их локального применения возможно выполнение потенциально опасной работы, включая вождение автотранспорта.
Лекарства для системного использования вводятся внутривенно, так как полиеновые антибиотики не всасываются в кровь из кишечника. Их назначает только медицинский специалист по строгим медицинским показаниям. Лечащий врач обязательно убеждается в отсутствии противопоказаний, контролирует эффективность лекарства и возможное развитие побочных эффектов.
Какие представители
Локальные формы полиеновых антибиотиков представлены следующими наиболее распространенными препаратами:
- Нистатин – препарат выпускается в лекарственных формах таблетки для приема внутрь, вагинальные свечи и мазь. Он может входить в состав комбинированных лекарственных средств, которые в своем составе также содержат
антибиотики других групп, в частности тетрациклин. - Леворин – выпускается в формах таблетки, гранулы (назначаются детям) для приема внутрь, мазь.
- Натамицин – популярное противогрибковое средство группы полиеновые антибиотики, выпускается в лекарственных формах таблетки, мазь, крем, лосьон, вагинальные свечи. Обладает высокой активностью в отношении различных видов грибков рода Cand >Полиеновым антибиотиком для парентерального внутривенного введения является амфотерицин В. Он относится к сильнодействующим лекарствам и может оказывать токсическое влияние на почки и нервную систему. Препарат назначается только врачом по строгим медицинским показаниям.
Полиеновые антибиотики являются современными противогрибковыми средствами, которые преимущественно используются для лечения кандидозов различной локализации и степени выраженности.