Часть опухолей молочной железы состоит из клеток, для которых характерно присутствие рецепторов эстрогенов и других стероидных гормонов, включая прогестоген. Эти рецепторы находятся как в ядре, так и в цитоплазме клеток. Они обнаружены в 65% опухолей, возникающих в период постменопаузы. В то же время лишь 30% опухолей, развивающихся в пременопаузе и связанных с геном BRCA1, обычно не содержат рецепторов эстрогенов и прогестерона (PR).
Однако эти рецепторы присутствуют в опухолях, связанных с геном BRCA2. Гормональная зависимость некоторых опухолей подтверждается клиническими наблюдениями при изменении в организме гормонального фона. В настоящее время показано, что наличие рецепторов эстрогенов (ER) в опухолевых клетках коррелирует с чувствительностью индивидуальной опухоли к гормонам. Это позволяет прогнозировать ее чувствительность к гормональным препаратам, что имеет важное клиническое значение.
Например, пациенткам, у которых обнаружена ER-отрицательная опухоль, можно не удалять яичники. Не совсем ясно, отражает ли статус ER фундаментальные различия между «отрицательным» и «положительным» раком молочной железы, или существует непрерывный переход от опухолей с резко положительной характеристикой ER к опухолям, в которых уровень ER практически не определяется. Современные данные свидетельствуют в пользу второго предположения.
Эстрогеновый рецептор
При этом к положительным обычно относят опухоли, значение ER для которых находится выше определенного уровня, обычно составляющего 5 фмоль/мг цитоплазматического белка, или 25 фмоль/мг ядерной ДНК.
Наличие эстрогеновых рецепторов характерно для хорошо дифференцированных опухолей (особенно трубчатого, дольчатого, лобулярного или сосочкового типа), а также для опухолей с микроскопическими признаками эластоза. Согласно клиническим наблюдениям, медленно растущие опухоли в основном являются ER-положительными. Первичная опухоль и ее метастазы обладают близкими значениями ER, хотя от положительных опухолей иногда наблюдаются ER-отрицательные метастазы. Обратная картина встречается редко.
Насколько успешно измерения ER позволяют прогнозировать чувствительность опухолей к гормонам? Лишь 5-7% ER-отрицательных опухолей проявляют чувствительность к гормонам. Напротив, гормональной чувствительностью характеризуются 55% ER-положительных опухолей. Хотя больных с такими опухолями можно лечить гормональными препаратами, уровень ER нельзя считать достаточно надежным показателем.
Однако существует клиническая закономерность, выявленная эмпирически: опухоли с высоким значением ER в 90% случаев являются гормонально зависимыми. Наряду с этим показано, что опухоли с высокими значениями PR, более чем в 80% случаев также чувствительны к гормонам.
Эстроген (Е) связывается с рецептором (ER), который димеризуется.
Комплекс приобретает активность (АР) и присоединяется к эстроген-зависимым структурам (ERE) клеточного ядра.
Происходит активация таких белков, участвующих в транскрипции (Т), как РНК-полимераза II, что приводит к синтезу белка и делению клетки.
Гозерелин вызывает снижение уровня эстрогенов в плазме крови (1); фульвестран (2) предотвращает процесс димеризации рецептора и его активацию; тамоксифен (3) связывается с активным комплексом, подавляя его способность инициировать транскрипцию.
Для лечения любой разновидности рака молочной железы могут применяться хирургические методы лечения (при операбельном процессе), химиотерапия и лучевая терапия, показания к применению каждого из этих методов определяет лечащий врач в зависимости от стадии опухолевого процесса, его разновидности и агрессивности, а также ряда индивидуальных особенностей каждой пациентки. Тем не менее, помимо указанных методов лечения, в зависимости от индивидуальных особенностей опухоли, применяются и другие методы лечения, позволяющие оказывать избирательное воздействие на злокачественные клетки [1, 2].
Прогресс в области лечения рака молочной железы продемонстрировал, что данное заболевание является крайне разнородным (гетерогенным), и в настоящее время было убедительно доказано, что под термином «рак молочной железы» объединено множество разных по своей природе и естественному течению заболеваний. Различные виды рака молочной железы по-разному реагируют на лечение и, соответственно, требуют различных подходов к терапии. На данный момент выделено несколько основных вариантов этой злокачественной опухоли и на сегодняшний день при выявлении рака молочной железы в обязательном порядке определяют и «молекулярный подтип» опухоли.
Для того, чтобы определить какой именно подтип рака молочной железы имеется у пациентки проводят биопсию опухоли, которая подразумевает забор при помощи специальной иглы небольшого количества опухолевой ткани. Сама процедура наиболее часто проводится под местной анестезией (обезболиванием), подобной той, которую используют стоматологи. После получение материала, опухолевую ткань отправляют на исследование в патоморфологическую лабораторию, где проводится иммуногистохимическое исследование, а также, при необходимости – дополнительные методы исследований.
Врач-патоморфолог, который является специалистом по изучению образцов опухолей, проводит процедуры выявления в опухоли потенциальных мишеней, которые могут быть использованы для наиболее эффективного лечения рака молочной железы. В ходе изучения образца опухолевой ткани в ней определяется наличие выработки (экспрессии) рецепторов женских половых гормонов, эстрогена и прогестерона, а также гиперэкспрессии белка HER2 и скорости, с которой делятся опухолевые клетки.
Эстроген и прогестерон – гормоны, которые регулируют многие процессы в женском организме, они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Если по результатам анализа в опухолевых клетках выявляется выработка (экспрессия) рецепторов этих гормонов, говорят о гормонопозитивном раке молочной железы, если не выявляется – о гормононегативном раке. Рост опухолевых клеток при раке молочной железы может быть зависим от наличия этих гормонов в организме (подробнее про рецепторы эстрогена и прогестерона, а также их роль в лечении рака молочной железы).
HER2 – особый белок, играющий важную роль в процессах регуляции процессов деления клеток. Если опухолевые клетки вырабатывают этот белок в очень больших количествах (т.е. отмечается его гиперэкспрессия(, это приводит к резкому повышению скорости их роста и размножения. Примерно в 25% случаев развития рака молочной железы в опухолевых клетках обнаруживается гиперэкспрессия этого белка. Изначально HER2-позитивный рак молочной железы был одним из наиболее агрессивных разновидностей этого заболевания, к счастью, в настоящее время разработано множество препаратов, подавляющих его активность и позволяющих эффективно лечить данный вариант рака молочной железы (подробнее про HER2 и препараты на него воздействующие).
Кроме того, для того, чтобы понять насколько агрессивными и быстрорастущими являются клетки выявленной опухоли, проводится определение скорости их деления. Для её оценки применяется определение так называемого индекса Ki-67. Ki-67 – белок, который вырабатывают клетки в процессе деления, соответственно определив в каком количестве клеток в образце присутствует этот белок, можно понять, сколько клеток находится в состоянии активного деления.
Индекс Ki-67 измеряется в процентах (%), например, если он равен 0%, то ни одна из клеток опухоли в образце не находится в состоянии деления и опухоль растет очень медленно, если Ki-67 равен 100%, это означает, что все клетки опухоли находятся в состоянии активного деления, что является свидетельством быстрого роста опухоли. Опухоли с Ki-67 20% – как быстрорастущие. Индекс Ki-67 может снижаться в процессе лечения, что иногда используются для оценки эффективности лечения.
В зависимости от сочетания наличия выработки в опухоли рецепторов эстрогена, прогестерона, белка HER2, а также скорости деления клеток выделяют несколько подтипов рака молочной железы [3]:
- люминальный А;
- люминальный В;
- HER-2-положительный подтип;
- тройной негативный подтип.
К люминальным подтипам (люминальный А или люминальный В) относят опухоли, которые вырабатывают рецепторы эстрогена и/или прогестерона. Опухоли этой группы развиваются из клеток, которые в норме покрывают внутренние слои протоков и долек молочной железы. Так как рост клеток этих опухолей зависит от эстрогена и/или прогестерона, для лечения этих разновидностей рака молочной железы, помимо химиотерапии, активно применяется гормонотерапия, направленная на лишение опухолевых клеток доступа к гормонам, способствующих их росту. К люминальному А подтипу относятся медленно делящиеся опухоли, вырабатывающие рецепторы эстрогена и прогестерона (или только эстрогена), не вырабатывающие HER2 и имеющие индекс Ki-67 20%), но сохраняющие зависимость от влияния женских половых гормонов, эстрогена или прогестерона относятся к люминальному B подтипу. Такие опухоли так же могут быть HER2-положительными. Для лечения злокачественных опухолей молочной железы, относящихся к люминальному В подтипу, используется эндокринотерапия, химиотерапия, а также, в случае HER2-положительных опухолей – так называемая «таргетная» терапия с использование анти-HER2-препаратов, например трастузумаба.
С клинической точки зрения, опухоли, относящиеся к люминальным подтипам, являются наиболее благоприятными в плане прогноза, их своевременное лечение позволяет свести к минимуму риск развития рецидива заболевания, в случае лечения поздних стадий заболевания современные методы терапии позволяют достичь длительного контроля над болезнью.
К HER2-обогащенному подтипу относятся опухоли, которые не экспрессируют рецепторы эстрогена и прогестерона, но в большом количестве вырабатывают белок HER2. Для лечения этого подтипа рака молочной железы используется химиотерапия в сочетании с анти-HER2 препаратами.
Опухоли, в которых отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, а также не выявляется гиперэкспрессия белка HER2, относятся к так называемому тройному негативному раку молочной железы. Соответственно, рост клеток опухолей, которые относятся к этому подтипу, не зависит от стимулирующего влияния женских половых гормонов и белка HER2, по этой причине для их лечения не применяется ни гормонотерапия, ни анти-HER2 препараты. Они характеризуются агрессивным течением и, как правило, высоким значением индекса Ki-67. Тем не менее, этот вариант опухоли наиболее чувствителен к химиотерапии, во многих случаях на фоне её проведения можно достичь полной гибели всех злокачественных клеток. На долю этой разновидности рака молочной железы приходится 10-20% случаев. Подробнее про эту разновидность опухоли – в нашем материале.
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Шашова Е.Е., Глущенко С.А.,
Текст научной работы на тему «Содержание рецепторов эстрогенов в тканях при раке молочной железы»
онкоурологических заболеваний необходимо повышать санитарную грамотность населения. Для раннего выявления рака простаты мужчинам старше 50 лет следует рекомендовать ежегодное определение уровня ПСА. УЗИ почек,
мочевого пузыря, предстательной железы необходимо проводить ежегодно всем пациентам из группы риска, страдающим хроническим пиелонефритом, циститом, простатитом.
СОДЕРЖАНИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ В ТКАНЯХ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Е.Е. Шашова, С.А. Глущенко
ГУ «НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН», г. Томск
Актуальность. В настоящее время считается, что развитие злокачественных новообразований молочной железы тесно связано с воздействием эстрогенов, которые реализуют свой биологический эффект через рецепторы. Считается, что наличие в опухоли рецепторов эстрогенов (ЕР) является прогностически благоприятным и свидетельствует об ее чувствительности к экзогенным гормонам. Отсутствие в опухолевых клетках рецепторов может быть связано с тем, что опухолевая клетка лишена их изначально, или с тем, что она утратила их в процессе своего роста под влиянием различных эндогенных или экзогенных воздействий. Изучение уровня экспрессии ЕР является важным не только в тканях первичных опухолей, но и в метастазах, поскольку действие адьювантной гормональной терапии при раке молочной железы (РМЖ) направлено на предупреждение их развития. По данным литературы известно, что не всегда рецепторный фенотип, присущий первичной опухоли, сохраняется в метастазах.
Целью настоящей работы явилось изучение уровня рецепторов эстрогенов в неизмененной ткани РМЖ, лимфогенных метастазах для уточнения роли рецепторов эстрогенов в механизме метастазирования.
Материал и методы. Материалом для исследования явились образцы тканей, взятые от 85 больных РМЖ в возрасте 30-69 лет (средний возраст – 53,62 ± 1,08 года) со стадией Т1_4Ы0-3М0 после хирургического вмешательства. Лимфогенные метастазы (№0) отсутствовали у 37 %, у 35 % метастазами было поражено до 4 регионарных лимфоузлов (^), у 26% – 5- 10 метастатических
лимфоузлов (N2), и у 2 % было поражено метастазами более 10 лимфоузлов (№3). Неизмененную, опухолевую и метастатическую ткань брали одновременно после выполнения радикальной мастэктомии. Содержание рецепторов эстрогенов оценивалось радиолигандным методом.
Результаты. В результате проведенных исследований было обнаружено, что у больных РМЖ рецепторы эстрогенов присутствуют в неизмененной, в опухолевой тканях и в ткани лимфогенных метастазов. При сопоставлении данных о статусе рецепторов эстрогенов в опухоли, оцененных радиолигандным методом, с результатами иммуногистохимического исследования совпадение результатов наблюдалось в 87 % наблюдений, что соответствует литературным данным, в которых этот разброс варьирует от 70 до 90 % .
В опухоли и неизмененной ткани РМЖ статус ЕР был положительным в 58 % случаев и в 42 % – отрицательным. В ткани лимфогенных метастазов ЕР положительный статус наблюдался в 29 %, а ЕР отрицательный – в 71%. Вероятнее всего, такой широкий диапазон обусловлен морфологической и биологической гетерогенностью клеточного состава опухоли и различной величиной эстрогенсвязывающей способности отдельных типов клеток. При исследовании рецепторов эстрогенов в неизмененной ткани их статус сравнивался со статусом рецепторов эстрогена первичной опухоли. Было обнаружено, что в 60 % случаев ЕР статус неизмененной ткани и ткани первичной опухоли не менялся, в 20 % ЕР статус первичной опухоли был положительным при отрицательном ЕР
статусе неизмененной ткани и в 20 % случаев при ЕР-отрицательной первичной опухоли наблюдался ЕР-положительный статус неизмененной ткани. При сопоставлении рецепторного статуса первичных опухолей с рецепторным статусом метастатически измененных регионарных лимфоузлов было обнаружено, что ЕР статус лимфогенных метастазов совпадал с ЕР статусом первичной опухоли в 57 %. Несовпадение ЕР статуса первичной опухоли и ЕР статуса лимфогенных метастазов наблюдалось в 43 % случаев, причем в 31% случаев положительный ЕР статус первичной опухоли менялся на отрицательный статус метастатических лимфоузлов, и в 12 % ЕР-отрицательный статус первичных опухолей менялся на положительный в лимфогенных метастазах.
Выводы. Таким образом, проведенное исследование позволило нам сделать вывод о том,
что в тканях молочной железы больных РМЖ содержание рецепторов выражено в разной степени. В неизмененной и опухолевой ткани положительный статус ЕР встречается чаще, чем в ткани пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов. Результаты о несоответствии статуса рецепторов эстрогенов в первичных опухолях и ткани лимфогенных метастазов могут свидетельствовать о возможном изменении уровня рецепторов женских половых гормонов в течение прогрессии заболевания. Конверсия рецепторов эстрогенов с положительных в первичных опухолях на отрицательные в метастатически измененных регионарных лимфатических узлах имеет важное практическое значение и, вероятно, может быть полезной в отношении целесообразности назначения адъювантной гормонотерапии.
АССОЦИАЦИЯ РАКА ГОРТАНИ С ВИРУСАМИ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА И ЭПШТЕЙНА-БАРР
ГУ «НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН», г. Томск
Актуальность. Изучение механизмов канцерогенеза, ассоциированного с вирусами, составляет одно из важных направлений современной онкологии, т. к. хроническое носительство онкогенных вирусов, в частности папилломы человека и Эпштейна-Барр (ВЭБ), является существенным фактором риска возникновения рака. Известно, что одним из условий, необходимых для развития злокачественных опухолей, в том числе обусловленных онкогенными вирусами, является снижение иммунологического надзора за однородностью клеточных популяций. Следствием этого является более частая реактивация и клиническая манифестация вирусных инфекций у онкологических больных. Помимо эндогенных факторов, на скорость развития и течение патологического процесса, обусловленного вирусом, может влиять и тип возбудителя. Представленная работа посвящена определению и типированию в ткани больных хроническими заболеваниями и раком гортани вирусов папилломы высокого онкогенного
риска, а также оценке гуморальных показателей иммунной системы (антитела к антигенам литической ВЭБ-инфекции), обеспечивающих формирование иммунного ответа.
Цель исследования. Определение частоты ассоциации хронических заболеваний и рака гортани с онкогенными вирусами папилломы человека и Эпштейна-Барр.
Материал и методы. Здоровые лица; больные хроническими заболеваниями (хронический гиперпластический ларингит, папилломатоз) и раком гортани; для определения НРУ6, 11, 16, 18, 31, 33 применяли ПЦР с последующей идентификацией ПЦР-продуктов в гель-электрофорезе; наличие специфических антител к антигенам литической инфекции ВЭБ (вирусному капсидному и комплексу ранних) определяли методом непрямой иммунофлюоресценции.
Результаты. В результате типирования вируса папилломы человека в исследуемой ткани были получены следующие результаты: у 3 из 15 здоровых лиц (20,0 %) обнаружен НРУ6 и у