Тройная терапия предусматривает добавление к стандартной противовирусной терапии третьего компонента. Этот компонент, как правило, ингибитор протеазы или полимеразы вируса гепатита С. Данный компонент, в отличие от интерферона, пр предназначен для орального применения и бладает прямым действием на вирус либо на его репликацию. При применении ингибиторов лечение проводится по принципу «ответ-ориентированной терапии», то есть срок применения препарата зависит от скорости исчезновения вируса из крови.
Как показали исследования, включение ингибиторов протеазы/полимеразы повышает эффективность лечения «трудных» больных с первым генотипом вируса (как ранее неудачно леченных, такbи нелеченых «наивных» больных), а также позволяет вылечить пациентов с генотипами 2 и 3 без применения интерферона.
Внимание! Указанные схемы лечения применялись в 2013 -2015 годах и на сегодня не являются актуальными!
На сегодня утверждены к применению следующие ингибиторы протеазы: Victrelis ® (Боцепревир), Инсивек (Телапревир, Incivo) (ингибиторы первого поколения), Совриад (симепревир)(второе поколение) и ингибитор РНК-полимеразы Sovaldi (Софосбувир).
Victrelis (действующее вещество – боцепревир) применяется в составе стандартной противовирусной терапии пегинтерфероном и рибавирином у взрослых пациентов с первым генотипом вируса с компенсированным заболеванием печени, включая цирроз печени, ранее не получавших лечения или тех, кто не ответил на предыдущую двойную терапию. Боцепревир, как и телапревир показали хорошие результаты в клинических исследованиях, однако отличались высокой частотой и выраженностью побочных эффектов. Учитывая это и очень высокую стоимость, применение, например, Инсивек (телапревир) в США ставится под сомнение в пользу Совалди (софосбувира).
Эффективность лечения (процент достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО)) по результатом клинических исследований составила: у нелеченых пациентов 63 – 66%, у пациентов с предшествующим рецидивом (возврат вируса во время или после терапии) 69-75%, для пациентов с предшествующим частичным ответом (снижение концентрации вируса, но не удаление его из крови) 40-52% и 38% – при отсутствии какого-либо ответа в процессе предшествующего лечения.
Боцепревир назначается в течение 24 – 44 недель в дозе 800 мг три раза в день (каждые 7-9 часов вместе с едой) в комплексе с пегилированным интерфероном α-2а или α-2в и рибавирином. Этому лечению предшествует 4-х недельный вводный период в течение которого пациенты получают только пегилированный интерферон и рибавирин. Доза пегилированного интерферона и рибавирина рассчитывается аналогично тому, как это указано выше при описании двухкомпонентной терапии. Для пациентов без цирроза печени тройная терапия с включением боцепревира начинается с 4-х недельного вводного периода применения пегилированного интерферона и рибавирина. Затем к терапии добавляется боцепревир. Если через 8 недель терапии РНК ВГС не определяется, длительность курса лечения может быть сокращена и составляет 28 недель, включая вводный период. Если через 8 недель лечения РНК ВГС определяется, тройная терапия проводится до 28 недель лечения (согласно дизайну исследования SPRINT2), затем боцепревир отменяется и до 48 недель продолжается терапия пегинтерфероном и рибавирином.
Курс лечения по тройной схеме (с включением боцепревира) для пациентов с циррозом печени составляет 48 недель, включая 4 недели вводного периода терапии пегинтерфероном и рибавирином. Прекращение терапии с включением боцепревира необходимо в том случае, если уровень РНК ВГС составляет ≥ 100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения либо определяется в любой концентрации на 24-й неделе лечения. Прекращение лечения тройной схемой подразумевает отмену всех трех препаратов: боцепревира, пегилированного интерферона и рибавирина.
Таблица 1. Определение продолжительности лечения Victrelis
Уровень HCV-RNA
Рекомендации
Результат 4-я неделя
Результат 8-я неделя
Ранее нелеченные пациенты
Не определяется
Не определяется
Продолжать трехкопонентную терапию до 28 недель
Определяется
Определяется
Продолжить трехкомпонентную терапию до 36 недель, затем пегинтерферон плюс рибавирин до 48 недель
Пациенты, частично ответившие на предыдущую терапию или получившие рецидив
Не определяется
Не определяется
Продолжать трехкопонентную терапию до 36 недель
Определяется
Определяется
Продолжить трехкомпонентную терапию до 36 недель, затем пегинтерферон плюс рибавирин до 48 недель
Если у пациента уровень HCV-RNA на 12-й неделе больше или равен 100 МЕ / мл или обнаруживается на 24-й неделе, нужно завершить лечение.
Уровень HCV-РНК в плазме измеряется с помощью анализатора Roche COBAS ® TaqMan ®
с нижним пределом количественного определения 25 МЕ / мл.
Эффективность лечения (процент достижения УВО) составляет 63 – 66% для нелеченых пациентов, 69-75% – для пациентов с предшествующим рецидивом, 40-52% – для пациентов с предшествующим частичным ответом и 38% – при отсутствии какого-либо ответа в процессе предшествующего лечения.
Инсивек (Телапревир, Incivo) – это препарат орального применения с прямым действием на фермент протеазу, который участвует в жизненном цикле вируса гепатита С. Инсивек предназначен для больных с хронической HCV-инфекцией, с первым генотипом, включая цирроз печени как леченных, так и не проходивших лечение. Инсивек принимается в дозе 750 мг три раза в день, каждые 7 – 9 часов вместе с едой в течение первых 12 недель лечения в составе стандартной двойной терапии, затем 12 недель – прием телапревира прекращается, и в течение последующих 12 или 36 недель пациенты принимают только терапию пегинтерферона с рибавирином. Применение Инсивек позволит сократить терапию до 24 недель пациентам без цирроза печени, у которых вирус не определяется на 4-й и 12-неделях лечения. Остальные пациенты должны пройти 48-недельный курс. Терапия прекращается, если после 4 или 12 недель лечения количество вируса в плазме выше 1000 Me/мл. При включении в телапревира УВО составляет 74 – 79% для нелеченных пациентов, 84-88% – для пациентов с предшествующим рецидивом, 56-61% – для пациентов с предшествующим частичным ответом и 29-33% – при отсутствии какого-либо ответа в процессе предшествующего лечения
Совриад® (действующее вещество симепревир) – оральный препарат, ингибитор протеазы вируса гепатита С NS3/4A второго поколения, играющей ключевую роль в репликации вируса. Применяется для лечения взрослых пациентов с хронической HCV-инфекцией, имеющих первый генотип вируса с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение стандартной противовирусной терапией было неэффективным..
Препарат назначается в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином и принимается в дозе одна капсула (150 мг) внутрь 1 раз в день во время еды. Продолжительность лечения симепревиром в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином составляет 12 недель, но для «трудных» пациентов продолжительность лечения может быть увеличена.
Таблица 2. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Телапревир (Иинсиво, Incivek) и Боцепревир (Виктрелис, Victrelis) – новые возможности противовирусного лечения
Стандартная противовирусная терапия препаратами интерферона и рибавирина за последние годы спасла жизнь огромному количеству пациентов с вирусным гепатитом С. Эффективность препаратов используемых при стандартном лечении позволила объявить вирусный гепатит излечимым заболеванием. Однако, далеко не все пациенты могут получить полное выздоровление. Результат зависит от давности заболевания, степени поражения печени на момент обращения к врачу-гепатологу, пола, возраста, генотипа интерлейкина 28В, генотипа вируса.
Наиболее проблемными группами для лечения являются пациенты с генотипом вируса 1, с циррозом печени, а также пациенты, не ответившие на терапию или после успешного лечения получившие рецидив.
Именно для таких пациентов продолжается поиск новых препаратов, дающих и этим категориям больных надежду на выздоровление.
Как результат огромной научной работы в течение 20 лет, на фармацевтическом рынке появились новые препараты прямого противовирусного действия, ингибиторы протеаз — Телапревир (ИНСИВО) И Виктрелис (БОЦЕПРЕВИР). Они разрешены в 76 странах мира, во многих странах включены в программу госзакупок.
Оба препарата зарегистрированы в России и их можно приобрести в специализированных аптеках. В условиях клинических испытаний при рандомизированном отборе пациентов по полу и возрасту и с определёнными критериями включения и исключения из испытания получены многообещающие данные. В особенности это важно для достаточно тяжелых случаев уже сформированного цирроза, а также для пациентов, ранее не ответивших на стандартную терапию препаратами интерферона и рибавирина.
Исследования показали, что важным предиктором ответа на ПВТ является интерлейкин 28В. Генотип СС характеризуется более высокой частотой достижения УВО, чем СТ или тем более ТТ у ранее нелеченых пациентов с ХГС и генотипом 1. Лечение Телапревиром (ТП) позволило констатировать практически одинаково высокую частоту ответа на лечение независимо от варианта полиморфизма IL28В как у ранее не получавших терапию, так и с неэффективной терапией. Таким образом, Телапревир позволяет преодолеть генетический барьер, мешающий достижению эффекта у пациентов со стандартной ПВТ.
В 5 клинических исследованиях препарата Телапревир получена авиремии на 4-й недели терапии, что является сильнейшим предиктором достижения УВО (устойчивого вирусологического ответа) при всех схемах применения телапревира. При этом 57 % пациентов из них никак не реагировали на предшествующую терапию («неответчики), у 36 % был рецидив, у 7 % — вирусологический прорыв. Частота рецидивов была на 20 % ниже у пациентов, получавших телапревир. Отмечено, что в зависимости от ответа к 12-й неделе ПВТ можно сократить до 24 недель при сохранении одинаково высоких шансов на получение УВО. У пациентов с циррозом печени, ранее не получавших ПВТ, частота УВО составила 62-92 %.
Основными побочными эффектами лечения ТП были диарея, тошнота, слабость, сухость кожи. Появление сыпи отмечено в 46-63 %. Частота отмены лечения из-за этих побочных действий составила 3-11 %.
Использование ТП и иных ингибиторов протеаз может вызвать мутацию HCV с формированием резистентности к препарату. В таких случаях следует прекратить терапию и через несколько недель после отмены возможно проведение повторного лечения. Генетический анализ выявил возможность перекрестной резистентности, изменяющей чувствительность как к ТП, так и к боцепревиру.
Телапревир – оральный препарат, назначается пациентам с 1-м генотипом HCV по 750 мг три раза в день во время еды с достаточным количеством жира. Для впервые леченых пациентов и пациентов с предшествующим рецидивом болезни продолжительность приема ТП составляет 12 недель при условии, что уровень HCV-РНК становится неопределяемым с 4-ой недели и сохраняется таким до 12 недели. В таких случаях продолжительность терапии будет составлять еще 12 недель интерфероном и рибавирином. Общая продолжительность лечения – 24 недели.
Для пациентов с предшествующим частичным ответом или «неответчиков» продолжительность последующей после ТП терапии составляет 36 недель (интерферон и рибавирин). Общая продолжительность терапии – 48 недель.
У пациентов с циррозом печени независимо от результата предшествующей терапии продолжительность ПВТ после терапии ТП должна составлять 36 недель. Препарат не рекомендован с циррозом печени класса В и С по Child-Pough.
Клинические испытания Виктрелиса, в том числе в России, показали увеличение эффективности (получения УВО) в 1.7 раз у пациентов, не получавших ранее терапию стандартными препаратами (двойная терапия — ДТ), и в 3 раза у «не ответчиков».
В реальной практике вне испытаний, ожидаемые результаты увеличения эффективности лечения у всех групп составляет около 40-50 %, а при циррозе и фиброзе F3 – 55 %.
Рекомендована доза препарата 800 мг , принимается перорально 3 раза в день с едой. Прием препарата без еды может сопровождаться снижением его эффективности вследствие недостаточной его концентрации в крови.
Длительность терапии препаратом Виктрелис определяется в зависимости от вирусологического ответа через 8, 12 и 24 недели. Для всех пациентов с циррозом печени и пациентов с нулевым ответом на предшествующую терапию рекомендована длительность терапии 48 недель, из них первые 4 недели препаратами пегилированых интерферонов и рибавирина (двойная терапия) с последующей тройной терапией 44 недели в комбинации с Виктреликс.
Длительность тройной терапии у не леченых пациентов без цирроза после первых 4 недель двойной терапии в случае раннего ответа должна составлять не менее 24 недель.
В случае позднего ответа общая длительность терапии составляет 48 недель: после первых 4 недель двойной терапии, тройная терапия до 28 недель и затем продолжается двойная терапия с 28 по 48 неделю.
Тройная терапия должна быть прекращена, если содержание вируса в крови через 12 недель лечения составит >100 МЕ/мл, а также, если через 24 недели есть определяемый уровень HCV-РНК в крови.
Побочные действия препарата Виктрелис изучены в клиническом исследовании с участием 1500 пациентов. Наиболее распространенными нежелательными реакциями были анемия, бронхит, поражение щитовидной железы (гипотериоз). Кроме того, наблюдали нарушение липидного обмена, расстройства сна, внимания, памяти. Реже были выражены кашель, отдышка, стоматит, мышечные спазмы, боли в костях, снижение массы тела.
Индивидуальная реакция пациента на тройную терапию может различаться.
Исходя из экономических реалий, Тройную терапию следует назначать в первую очередь пациентам с рецидивом после предшествующей терапии или пациентам с компенсированным циррозом, не получавшим ранее лечения.
ТЕЛАПРЕВИР И ВИКТРЕЛИС – первые зарегистрированные препараты прямого противовирусного действия. Нам только предстоит на собственном опыте с пациентами из реальной жизни, а не специально подобранными для клинических испытаний, всесторонне изучить их клиническую эффективность, оценить частоту развития побочных эффектов, выработать тактику их коррекции.
Много лет назад такие же проблемы стояли перед нами, когда мы начинали лечение пегилированными препаратами интерферона и рибавирином. Теперь понятно, что побочные действия не являются критичными и ими можно управлять.
Появление таких препаратов, как ТЕЛАПРЕВИР И ВИКТРЕЛИС, может существенно изменить ситуацию с противовирусным лечения, значительно сократив сроки лечения и повысив его эффективность. Значительно большее число пациентов сможет надеяться на полное выздоровление
Обследование для назначения лечения гепатита С
Полное обследование вируса гепатита С (генотип и вирусная нагрузка);
Анализы на вирус гепатита В для того, чтобы сделать прививку, если позволят результаты анализов;
Полное обследование печени: биохимические анализы, отражающие структурное и функциональное состояние печеночных клеток, УЗИ брюшной полости с допплерографией, оценка степени фиброза (Эластометрия, ФиброМакс, фибротест);
Анализы для исключение противопоказаний для назначения терапии: клинический анализ крови, гормоны и УЗИ щитовидной железы, аутоиммунные антитела;
Для пациентов старше 40 лет назначается обследование сердца, сосудов и дыхательной системы.
Обследование проводится в день обращения и занимает около 2-х часов. Ориентировочнпя стоимость обследования 25000 руб (может изменяться при наличии у Вас уже сделанных анализов либо при необходимости других анализов дополнительно к стандартному обследованию).
Запишитесь на бесплатную консультацию для назначения обследования.
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Голованова Е.В.,
Текст научной работы на тему «Возможности тройной противовирусной терапии при хроническом гепатите с»
ВОЗМОЖНОСТИ ТРОЙНОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С
ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ, Москва
Голованова Елена Владимировна
Больные с хроническим гепатитом С (ХГС) входят в группу риска развития цирроза печени, портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы [8, 13, 16]. По данным ВОЗ, около 3 % населения земного шара инфицированы вирусом гепатита С. В ближайшие 10-20 лет ХГС станет основной проблемой для здравоохранения большинства стран. По данным ЦНИИ гастроэнтерологии, в 2010-2011 годах среди всех больных, пролеченных в отделении ге-патологии, 35% составили больные с хроническими вирусными гепатитами. Особенностью гепатита С на территории РФ является высокий процент хронизации — до 60-85%. Это более чем в 15 раз превышает аналогичный показатель при гепатите В (4 – 5 %). У 20 – 50 % больных ХГС заканчивается развитием цирроза печени.
С 2008 года золотым стандартом противовирусной терапии (ПВТ) является комбинация пегилиро-ванных интерферонов и рибавирина. К сожалению, эффективность такой терапии не всегда соответствует ожиданиям врача и пациента. При генотипах 2 и 3 устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигается в среднем в 85-90% случаев. Однако 1 генотип вируса является залогом неблагоприятного прогноза ПВТ у больных с ХГС. УВО удается получить не более чем у 45-50% пациентов, у части из которых в последующем развиваются рецидивы [4]. Именно поэтому пациенты с 1 генотипом являются объектами изучения в клинических исследованиях новых лекарственных препаратов для противовирусной терапии ХГС. На территории РФ наиболее распространенным субтипом вируса гепатита С является именно субтип 1Ь, выявляющийся примерно в 50% случаев.
В последние годы с целью определения прогноза лечения предложено использовать быстрый (сверхранний) вирусологический ответ (БВО). Под БВО
понимают отсутствие РНК вируса гепатита С на 4 неделе лечения. Получение БВО в ряде случаев дает основание редуцировать курс терапии. В свою очередь, отсутствие БВО может быть основанием для рекомендации продления стандартного курса ПВТ. Коррекция длительности курса ПВТ по БВО в ряде случаев позволяет добиться эффективной терапии при уменьшении затрат на лечение.
Тщательное изучение структуры вируса гепатита С позволило выделить несколько белков, участвующих в репликации [1, 3], — потенциальных мишеней для воздействия новых противовирусных препаратов (рис. 1). Наибольшее внимание исследователей привлекла протеаза №3/4А, расщепляющая и инактивирующая белки хозяина, ответственные за формирование ответной реакции организма на интерферон [6, 9]. Участвуя во множестве реакций в процессе репликации вируса, протеаза N83/4А является одной из самых привлекательных для терапии.
В настоящее время наиболее изученными являются два лекарственных препарата, являющихся ингибиторами протеазы вируса гепатита С: тела-превир и боцепревир. В клинических исследованиях изучены их безопасность, эффективность и переносимость. Эти препараты не рекомендованы для монотерапии в связи с быстрым развитием мутаций резистентности вируса гепатита С к ним.
Телапревир представляет собой пептидомиме-тический ингибитор сериновой протеазы №3/4А. Механизм действия препарата заключается в связывании с №3/4А протеазой и, соответственно, предотвращении дальнейшего созревания N8 полипротеина вируса гепатита С из-за ингибирования расщепления вирусного полипротеина на структурные и неструктурные компоненты, необходимые для функционирования вируса. Результатом действия препарата является ингибирование
репликации вируса гепатита С. В исследованиях показано, что телапревир эффективен в отношении пациентов с генотипом 1. Максимальная длительность приема препарата составляет 12 недель, назначается только в составе комбинированной терапии. Рекомендуемая доза телапревира — 750 мг внутрь каждые 8 часов, препарат рекомендуется применять с обогащенной жирами пищей. Нельзя снижать дозу или временно прекращать прием препарата, так как это существенно повышает риск развития резистентности к препарату и, как следствие, неэффективности проводимой терапии.
В исследованиях монотерапия телапревиром в течение двух недель сопровождалась значительным и устойчивым снижением уровня вирусной нагрузки только у 25% больных (у 7 из 28), наблюдалось возникновение нескольких мутаций, обусловленных резистентностью к телапревиру. Однако комбинация телапревира с пегилированным интерфероном альфа-2а (Пег-ИФН-а2а) и рибавирином (РБВ) позволяет существенно снизить риск развития мутаций к препарату. Результаты мультицентровых рандомизированных исследований телапревира II фазы (PROVE-1, PROVE-2, PROVE-3) продемонстрировали статистически достоверное преимущество тройной терапии (телапревир+ Пег-ИФН-а2а + РБВ) по сравнению со стандартным режимом (Пег-ИФН-а2а+РБВ). Добавление телапревира позволяет сократить общую продолжительность лечения с 48 до 24 недель для некоторых категорий пациентов, что является значимым прогрессом в лечении ХГС. В этих исследованиях также показано, что наибольшая эффективность получена у больных с рецидивом в сравнении с пациентами, не ответившими ранее на ПВТ [10, 11, 14].
Результаты клинических исследований II фазы подтверждены в ходе международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III c участием более 2 тысяч больных.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРОЙНОЙ ПВТ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТЕЛАПРЕВИРА У НАИВНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ХГС, 1 ГЕНОТИПОМ
В исследовании ADVANCE [7] участвовали 1088 наивных пациентов с хроническим гепатитом С, генотипом 1, набранные в 123 международных центрах. Больные были рандомизированы в три группы: первая — получавшие телапревир в комбинации с Пег-ИФН-а2а и РБВ в течение 12 недель (группа T12PR), после чего лечение продолжалось в течение еще 12 недель Пег-ИФН-а2а и РБВ в случае получения быстрого (БВО) и раннего (РВО) вирусологических ответов (отсутствия РНК вируса на 4 и 12 неделях лечения). Если БВО и РВО не были получены, лечение продолжалось в течение 36 недель. Вторую группу составили пациенты, получавшие телапревир в комбинации с пегилированным интерфероном-альфа-2а и рибавирином в течение 8 недель (группа T8PR), после чего
лечение пэгинтерфероном и рибивирином продолжалось 12 или 36 недель в зависимости от наличия или отсутствия БВО и РВО, как в первой группе. Третья группа получала плацебо в комбинации с пегилированным интерфероном-альфа-2а и рибавирином в течение 12 недель (группа PR), после чего лечение продолжалось в течение 36 недель пэгинтерфероном и рибивирином (рис. 2).
Результаты исследования свидетельствуют о значительном увеличении эффективности ПВТ при применении телапревира (рис. 3). Так, в группах T12PR и T8PR устойчивый вирусологический ответ был достигнут у значительно большего числа больных (79% и 72% соответственно) в сравнении с больными группы PR (46%, p 0,05. Однако частота рецидивов была несколько выше (6%) у больных группы группа T12PR24 в сравнении с группой T12PR48 (1%). В группе больных, не достигших полного БВО, после 48 недельного лечения частота УВО составила 64%.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОВТОРНОЙ ПВТ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТЕЛАПРЕВИРА У ПАЦИЕНТОВ С ХГС, 1 ГЕНОТИПОМ
Особую группу составляют больные с ХГС, получавшие ранее стандартную ПВТ, но не ответившие на нее устойчивым вирусологическим ответом. Практическому врачу трудно решить, как вести
